新加坡国立大学论文DOI：非共轭二烯烃分子骨架广泛存在于天然产物

通讯单位：新加坡国立大学

论文编号：/10.1002/anie.202012344

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新加坡国立大学葛少忠课题组开发了一种铬催化的单取代丙二烯选择性二聚硼氢化反应，为快速高效构建含硼(E,Z)-1,4-二烯分子提供了新策略该反应以廉价的CrCl2为催化剂，mesPDI为配体，具有良好的底物通用性和官能团相容性。反应机理研究表明，该反应可能发生单价(L)Cr(I)-H物种，为探索加氢官能化反应提供了新思路。

背景

非共轭二烯分子骨架广泛存在于天然产物中，也是有机合成中的重要中间体（图 1A）。合成非共轭二烯分子的早期方法通常需要贵金属催化剂或过量的有机金属试剂。鉴于有机硼试剂在有机合成化学中的广泛应用，开发一种简单、快速构建含硼官能团的非共轭二烯分子的方法具有重要的合成意义和潜在的应用价值。

丙二烯是一类高反应性的合成子，可在过渡金属催化下发生二聚或三聚，或与不饱和化合物发生氧化加成反应。此外，丙二烯也很容易与硼烷发生硼氢化反应。在过渡金属（如Pt、Cu和Co等）的催化下，可以高选择性地得到烯基或烯丙基硼试剂。尽管由等量的有机硼试剂促进，芳基丙二烯也可以进行二聚化硼氢化以产生 (E,Z)-1,5-二烯分子（图 1B）。但硼试剂价格昂贵，反应时间长，底物通用性差。

▲图1：天然产物与非共轭二烯骨架和丙二烯的二聚硼氢化

起点

课题组一直致力于开发廉价的过渡金属催化不饱和烃类化合物的硼化反应，为有机硼试剂的简明、快速、高效合成提供新的策略。近年来，1,6-和1,7-烯炔衍生物的不对称环化/硼氢化反应得到了发展（J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 6526;.J.Am.Chem.Soc. . 2018 , 140, 10687;.Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 8882.), 简单烯烃和 1,3-二烯的单硼化或二硼化 (ACS Catal. 2016, 6, 7585 ; Angew. Chem., Int. Ed. 2018, 57, 1654; Angew. Chem., Int. Ed. 2018, 57, 12935; Nat. Commun. 2020, 11, 765), 和选择性硼氢化1,3-烯炔、丙炔和丙二烯衍生物（Org. Chem. Front. 2018, 5, 1284；ACS Catal. 2019, 9, 10109；Chem. Sci. 2020, 11, 2783)et al.

在前人研究的基础上，我们发现在铬催化剂的催化下，单取代丙二烯选择性地发生二聚化硼氢化反应，快速高效地构建了一系列具有硼官能团的(E,Z)-1,4-二烯分子（图 1C）。本文亮点：1）使用廉价的CrCl2作为催化剂；2）该反应具有良好的化学选择性、区域选择性和立体选择性，可以得到单一构型的二聚化硼氢化产物； 3）含有硼官能团的(E,Z)-1,4-二烯分子可以进一步衍生成其他功能性小分子。

图形分析

▲图2：基材通用性及产品衍生探索

经过一系列筛选条件，最佳反应条件为：3 mol% CrCl2为催化剂，3 mol% mesPDI为配体，6 mol% NaBHEt3为活化剂，THF为反应溶剂氢化催化剂，反应在室温 8 h。其他常见的金属如锰、铁、钴、镍和铜催化剂都不能催化这一反应的进行。在最佳反应条件下，我们探索了该反应的底物普遍性（图2a和2b）。该反应具有良好的底物通用性，可得到与醚、甲硅烷基醚、卤素、缩酮、磺酸盐、硅烷和活性烯烃相容的多种官能团，产率中等至较好的(E,Z)-1,4-非共轭二烯分子库反应也可以放大至克级，收率不受影响（2p，1.03g，72%）。此外，我们探索了不同单取代丙二烯之间的交叉二聚硼氢化反应，获得了良好的选择性和适中的收率。这些含硼的(E,Z)-1,4-非共轭二烯分子骨架含有硼、双取代双键和三取代双键，可以进一步衍生成一系列功能化的有机小分子（图. 2c)。例如产物2p中的Bpin基团可被氧化成羟基得到化合物4，收率95%，然后选择性氧化得到环氧化合物5；产物2p中的烯丙基硼单元与多聚甲醛反应，得到碳链扩链化合物6，收率92%，然后在钴催化下与二溴甲烷选择性环丙基化，得到化合物7。另外，在镍催化剂的催化下，产物2b中的二取代双键基团选择性地进行远程苄基芳基化反应，以良好的收率得到化合物9和10。

为了验证反应的机理，我们进行了一系列的机理验证实验：1）EPR实验、催化剂验证实验和氘实验表明该反应可能经历一价(L)Cr-H物种; 2）反应有明显的溶剂作用。该反应在 THF、1,4-二恶烷和 DME 等醚类溶剂中进行得很好，但在己烷和甲苯等非极性溶剂中则不能进行。进一步的辅助 EPR 实验表明，THF 可能作为配体参与产生活性铬催化物质。 3）动力学实验表明，该反应对于催化剂是一级反应，而底物丙二烯和HBpin是零级反应。

▲图3：机制验证实验

基于上述机理实验，我们提出了以下可能的反应机理（图4）。首先，CrCl2、mesPDI和NaBHEt3生成配位饱和的单价铬物种(L)Cr(THF) 2-H (I) 在 THF 中，然后 I 与 THF 配体解离，生成缺电子活性铬物种 (L)Cr(THF)-H (II)。一分子丙二烯与 II 配位，迁移和插入得到烯丙基铬中间体IV；然后与另一分子丙二烯配位，发生迁移和插入反应，得到中间体VI。最后，中间体VI在THF和HBpin的作用下生成目标产物，同时释放出催化物种前体I。在催化循环中，THF的解离可能是反应的速率决定步骤；丙二烯中R基团的空间位阻效应决定了配位插入过程的立体选择性；而顺式C=C双键在inte中的配位中间VI可能会抑制丙二烯的进一步配位插入

▲图 4：可能的反应机制

总结与展望

综上所述，我们开发了一种铬催化整体取代丙二烯的选择性二聚硼氢化氢化催化剂，为快速构建含硼官能团的1,4-非共轭二烯分子提供了一种新的合成策略。该反应具有良好的底物通用性和官能团兼容性。该产品含有Bpin和双键官能团，可衍生成其他功能化化合物。反应机理的研究表明，该反应可能发生单价（L）Cr-H物种，这为探索新的加氢官能​​化反应提供了机会。新想法。