噬菌体中的“隐藏”基因可能是开发新抗生素的关键

噬菌体技术中心的一项新研究表明，噬菌体裂解基因如何成为开发新抗生素的关键。

膜定位的噬菌体蛋白也可能有助于恢复活力，增强现有的抗生素。

得克萨斯州A＆M农业与生命科学学院和德克萨斯州A＆M农业生命研究的一部分，噬菌体技术中心的一项研究表明，噬菌体中的“隐藏”基因（感染和消灭细菌的病毒类型）如何可能是其发展的关键一类新型的人类健康抗生素。

该研究已经发表在《自然通讯》和《现代科学日报》上，并在最近的《自然研究微生物学社区》博客文章中进行了报道。

对新抗生素的需求

抗抗生素细菌对人类健康构成越来越大的威胁，迫切需要开发新型抗生素。

噬菌体技术中心主任Ryland Young博士说：“人们越来越关注噬菌体及其作为对抗病原细菌的抗菌剂的潜力。”研究研究。“这在很大程度上是由于噬菌体的'裂解基因'导致细菌宿主细胞崩溃的能力。”

大多数噬菌体可导致其宿主细胞破裂，此过程称为裂解。他们还释放出新的“后代”噬菌体病毒体，这些病毒体在遗传和结构上均与亲本病毒相同。

对新的和更有效的抗生素的需求已经增加了对噬菌体作为对抗病原细菌的可能剂的兴趣。

Young说：“小噬菌体（如本研究重点研究的噬菌体）会产生一种导致宿主裂解的蛋白质。”“基本上，这种病毒会产生一种'蛋白质抗生素'，这种蛋白质通过破坏细胞壁生物合成的多阶段过程，像青霉素一样，引起裂解。当受感染的细胞试图形成皮瓣时，它会爆炸，因为它无法在子细胞之间创建新的细胞壁。”

他说，这些小的裂解蛋白可以成为一类新型抗生素的模型。

研究目的和主要发现

这项研究的重点是表征左旋病毒的裂解基因，这是一种噬菌体，含有仅三到四个基因的小的单链RNA基因组。已经发现了数以万计的左旋病毒。Sgl是已知的左旋病毒基因之一，代表“单基因裂解”。Sgl编码一种诱导细菌细胞分解的蛋白质。

许多左旋病毒含有Sgl基因，但由于它们很小，种类繁多且可以嵌入其他基因中，因此一直被研究人员“隐藏”。

“我们想在单链RNA噬菌体中发现这些'隐藏'的裂解基因，并了解它们的结构和进化如何使新的，更有效的抗生素的开发受益，”该系的Karthik Chamakura博士说。该中心的生物化学和生物物理学博士后研究助理是该研究的第一作者。“我们还想研究如何鉴定和利用细菌中的某些分子靶标进行抗生素开发。”

在这项研究中，研究人员能够鉴定出35种对E产生裂解或破坏性作用的独特Sgls。 Chamakura说，这是大肠埃希菌。研究小组还确定，这些Sgl中的每一个都可能代表了宿主细胞裂解的独特机制。

Chamakura还指出，先前的研究表明已知的单链RNA噬菌体具有很高的突变率。

该研究的第一作者是Karthik Chamakura博士，他是德克萨斯农工大学噬菌体技术中心的博士后研究助理。

他解释说：“高突变率使这些噬菌体能够感染新的细菌。”为了逃避新宿主，噬菌体必须改变现有的Sgl基因或进化出新的Sgl。尽管基因组RNA的总长度非常短，但这些噬菌体仍可以编码两个或多个Sgl或原Sgls的裂解活性，以破坏多个细菌宿主。

该研究的另一个深远方面是观察到，在调查中发现的大部分Sgls是在噬菌体复制蛋白或Rep的基因内起源和进化的。

Chamakura说：“发现数量不成比例的35个Sgl或Sgl候选基因中有22个嵌入在Rep基因中。”Sgl基因在各自Rep序列上的位置重叠显示，大多数Sgl基因在Rep保守性较低的区域进化。这可能意味着禽病毒基因组中更高强度的区域，例如Rep基因，可能成为Sgl进化的“热点”。

他说，这项研究对基因组的检查还表明，密切相关的噬菌体显示了从头基因进化的重要证据。

Chamakura说：“这表明其中一些Sgl不是从现有基因进化而来的，而是本质上是从基因组中不包含任何功能分子的部分中从头开始制成的。”“因此，单链RNA噬菌体可能在基因进化的不同阶段具有两个或多个裂解基因。”

研究研究概述和潜力

Chamakura说，总的来说，这项研究表明Sgls极度镇静，并且尚未开发出可用于蛋白质抗生素攻击细菌细胞功能的肽源。

大肠杆菌细胞经历Sgl介导的细胞裂解。Sgl蛋白与绿色荧光蛋白（GFP）融合，并从质粒在大肠杆菌中表达。左面板（在GFP通道中成像）右面板（相衬图像）。

他说：“通过分析整个生命周期相对较小的样本，我们发现了许多小肽，这些小肽在RNA病毒的生命周期中起着至关重要的作用。”“我们还表明，禽病毒很容易进化Sgl基因，有时每个基因组有一个以上。而且由于这些基因彼此之间或与先前已知的Sgl基因几乎没有相似性，因此它们代表了潜在的蛋白质抗生素的丰富来源。”

他说，这项研究对于帮助发现较小的基因及其在诸如植物和动物等更复杂的生物体的RNA病毒中的生物学功能也将是有用的，并为研究新基因的进化提供了一个很好的模型。

他说：“进一步的研究可能包括利用这些肽来鉴定抗生素开发的靶标。”

参考：Karthik R. Chamakura，Jennifer S. Tran，Chandler O'Leary，Hannah G. Lisciandro，Sophia F. Antillon，Kameron D. Garza，Elizabeth Tran，Lorna撰写的“单链RNA噬菌体中裂解基因的快速从头进化” Min和Ry Young，2020年11月26日，自然通讯。DOI：
10.1038 / s41467-020-19860-0