新一类双效抗生素对各种细菌有活性

细菌形象。

双作用免疫抗生素阻断细菌的必要途径，并激活适应性免疫应答。

Wistar Institute科学家们发现了一类新的化合物，其具有与抗菌细菌病原体的直接结合直接抗生素杀伤，同时对抗抗微生物抗性（AMR）。这些调查结果于2020年12月23日在自然中公布。

世界卫生组织（世卫组织）已宣布AMR成为全球最高公共卫生威胁的危害人类之一。据估计，到2050年，抗生素抗性感染每年可以索赔1000万人生命，并对全球经济施加累积100万亿美元的负担。含有所有可用抗生素选项的治疗的细菌列表正在增长，并且管道中有很少的新药是对新抗生素的压迫需求，以防止公共卫生危机。

“我们采取了创造性的，双管齐全的策略来开发新的分子，可以杀死难以治疗的感染，同时增强自然宿主免疫反应，”疫苗和免疫疗法助理教授MBBBS，MBBS，MBBS。努力识别新一代抗菌药物的努力的中心和主要作者，称为双效免疫抗生素（DAIAS）。

现有的抗生素靶标是必需的细菌功能，包括核酸和蛋白质合成，构建细胞膜，以及代谢途径。然而，细菌可以通过突变细菌靶标的抗生素来获取耐药性，抗生素被引导，灭活药物或将它们泵出去。

“我们推断使用免疫系统同时攻击两种不同的前方的细菌使其难以实现抗性，”Dotiwala说。

荧光显微镜染色显示Daia治疗对细菌活力的影响。

他和同事专注于代谢途径，这对大多数细菌来说至关重要，但在人类中缺席，使其成为抗生素发育的理想目标。该途径称为甲基-D-erythritol磷酸盐（MEP）或非甲羟戊酸途径，是负责异戊二烯类的生物合成 - 在大多数致病细菌中细胞存活所需的分子。该实验室靶向ISPH酶，异戊二烯生物合成中的必需酶，作为阻断该途径并杀死微生物的一种方法。鉴于细菌世界中issph的广泛存在，这种方法可能靶向各种细菌。

研究人员使用计算机建模以筛选数百万个商业上可获得的化合物，以便它们与酶结合的能力，并选择最有效的化合物，并选择最有效的，抑制ISPH担任药物发现的起点。

由于以前可用的ISph抑制剂不能穿透细菌细胞壁，Dotiwala与Wistar的药用化学家Joseph Salvino，Ph.D.，Wistar Institute癌症中心的教授和该研究中的一个共同高级作者，以识别和综合新颖的Isph能够进入细菌的抑制剂分子。

该团队证明ISPH抑制剂刺激免疫系统，在体外测试的抗生素抗菌的临床分离株中，包括在体外测试时，具有比当前最佳抗生素更有效的细菌杀伤活性和特异性，包括广泛的致病革兰氏阴性和克阳性细菌。在革兰氏阴性细菌感染的临床前模型中，ISPH抑制剂的杀菌效应优于传统的PAN抗生素。测试的所有化合物都被证明对人细胞无毒。

“免疫激活代表了DAIA战略的第二阶段攻击，”博姆马尔·辛格，博士，博士，Dotiwala Lab Proddoctoral Contoral和第一个作者的研究。

“我们认为这种创新的DAIA战略可能代表世界对抗AMR战斗的潜在地标，在直接杀害抗生素和免疫系统的自然能力之间产生协同作用，”DOTIWALA回应。

参考文献：“isph抑制剂杀死革兰氏阴性细菌和动员免疫清除”，Kumar Sachin Singh，Rishabh Sharma，Poli Adi Narayana Reddy，Prashanti Vonteddu，Madeline好，Anjana Sundarrajan，Hyeree Choi，Kar Muthumani，Andrew Kossenkov，Aaron R. Goldman ，Hsin-Yao Tang，Maxim Totrov，Joel Cassel，Maureen E. Murphy，Rajasekharan Somasundaram，Meenhard Hylyn，Joseph M. Samasund和Farokh Dotiwala，2020年12月23日，Nature.Doi：
10.1038 / s41586-020-03074-x

出版信息：ISPH抑制剂杀死革兰氏阴性细菌并动员免疫清除“，性质（2020）。在线出版物。

共同作者：Rishabh Sharma，Poli Adi Narayana Reddy，Prashanthi Vonteddu，Madeline Good，Anjana Sundarrajan，Hyeree Choi，Andrew Kossenkov，Andrew Kossenkov，Aaron R. Goldman，Hsin-Yao Tang，Joel Cassel，Maureen E. Murphy，Rajasekharan Somasundaram，以及Meenhard Hylyn来自Wistar;来自Molsoft LLC的Maxim Totrov。

支持的工作：G. Harold和Leila Y. Mathers Foundation，来自英联邦普遍研究增强（治疗）方案和Wistar科学发现基金的资金; PEW慈善信托支持Farokh Dotiwala，并获得Wistar Institute招聘补助金; Adelson Medical Research基金会和国防部提供了额外支持。癌症中心支援赠送P30 CA010815和国家卫生仪器授予S10 OD023586，提供对Wistar Institute设施的支持。

Wistar Institute是癌症研究和疫苗开发的特殊专业知识的生物医学研究的国际领导者。Wistar于1972年以来，Wistar成立于1892年是美国第一届独立非营利性生物医学研究所，曾为国家癌症研究所召开着名的癌症中心名称。该研究所积极作用，确保研究进展从实验室尽可能快地从实验室转移到诊所。