科学家开发新的基因治疗策略以延缓衰老并延长寿命

细胞衰老是一种永久性的生长停滞状态，已成为生物衰老的标志和基本驱动力。它受遗传和表观遗传因素的调节。尽管先前报道了一些与衰老相关的基因，但涉及人类细胞衰老调控的其他基因的身份和作用仍有待阐明。但是，对于这些基因治疗衰老和衰老相关疾病的干预尚缺乏系统的研究。

人类基因组中有多少个促进衰老的基因？这些基因调控的分子机制是什么？基因疗法可以缓解个体衰老吗？最近，中国科学院的研究人员对衰老的调控有了新的启示。

最近，来自中国科学院动物研究所，北京大学和北京基因组研究所的研究人员合作，通过使用全基因组CRISPR / Cas9筛选系统来鉴定新的促进人类衰老的基因，并提供一种新的治疗方法，用于治疗衰老和与衰老相关的疾病。

在这项研究中，研究人员在人类过早衰老的干细胞中进行了基于全基因组CRISPR / Cas9的筛选，并鉴定了100多个候选衰老促进基因。他们进一步验证了使用靶向sgRNA灭活前50个候选基因中的每一个在促进细胞再生中的有效性。

其中，编码组蛋白乙酰基转移酶的KAT7被认为是缓解细胞衰老的首要目标之一，在人间充质前体细胞在生理和病理学衰老过程中增加。KAT7耗竭减弱了细胞的衰老，而KAT7过表达加速了细胞的衰老。

从机制上讲，KAT7的失活降低了组蛋白H3赖氨酸14的乙酰化，抑制了p15 INK4b的转录，并使衰老的人类干细胞恢复了活力。

累积研究表明，与衰老相关的衰老细胞和促炎细胞在组织和器官中的积累与衰老以及与衰老相关的疾病的发展和进程有关。预防性切除衰老细胞可减轻组织变性并延长小鼠的健康期。

在这项研究中，研究人员发现，静脉注射编码Cas9 / sg-KAT7的慢病毒载体可降低肝脏中衰老细胞和促炎细胞的比例，减少血清中与循环衰老相关的分泌表型（SASP）因子，并延长健康期和衰老小鼠的寿命。

数字。靶向Kat7的基因疗法延长了自然衰老和早衰小鼠的寿命。

这些结果表明，基于单因素灭活的基因疗法可能足以延长小鼠的寿命。研究人员还发现，编码Cas9 / sg-KAT7的慢病毒载体或KAT7抑制剂WM-3835的治疗可以减轻人肝细胞的衰老并降低其寿命。 SASP基因的表达，建议在临床环境中应用这些干预措施的可能性。

总而言之，这项研究已使用CRISPR / Cas9全基因组筛选成功地扩大了人类衰老促进基因的清单，并在概念上证明了基于单因素失活的基因疗法能够延缓个体衰老。这项研究不仅加深了我们对衰老机理的理解，而且为衰老干预措施提供了新的潜在目标。

参考：基于全基因组的CRISPR筛选将王伟，郑玉轩，孙淑慧，李伟，宋莫志，纪谦昭，吴泽明，刘尊鹏，范艳玲，刘菲菲，刘静怡，康塞普西翁·罗德里格斯·埃斯特万（Concepcion Rodriguez Esteban），王思，周琦，胡安·卡洛斯·伊斯皮苏瓦·贝尔蒙特，张维奇，曲靖，唐福超和刘光辉，2021年1月6日，科学转化医学。DOI：
10.1126 / scitranslmed.abd2655