中国患者有望与欧美患者同步用上这款具有里程碑意义的创新药物

8月27日，欧洲心脏病学会年会在线召开。会议期间，更新了几项指导方针。其中，《2021年欧洲心脏病学会急性和慢性心力衰竭诊断和治疗指南》首次纳入机制新药维西帕，推荐用于治疗射血分数降低的心力衰竭。

Velixiguat 是一种鸟苷酸环化酶刺激剂，具有独特的机制，可有效治疗失代偿事件后的慢性心力衰竭患者。 2020年，拜耳向欧盟、美国、日本和中国有关部门提交了Verixig上市申请，并分别于今年1月、6月和7月获准在美国、日本和欧盟上市.

目前，维力西瓜在我国的上市申请已进入优先审批的“绿色通道”。这表明中国患者有望与欧美患者同时使用这一具有里程碑意义的创新药物。

□本报记者王天鹅

按病理生理机制治疗

心力衰竭是心血管疾病发展的最后阶段，也是导致心血管疾病患者死亡的首要原因。估计我国心力衰竭患病率约为1.3%，患者总数约1300万，公共卫生负担沉重。

据华中科技大学同济医学院协和医院心内科廖玉华教授介绍，心脏的功能是通过心肌的协调收缩和舒张来完成的。心脏在舒张期接受血液回流，在收缩期排出血液。收缩性心力衰竭（射血分数降低的心力衰竭）或舒张性心力衰竭发生在心脏的收缩或舒张功能失败时。

在我国，42%的心力衰竭患者是收缩性心力衰竭（以下心力衰竭指的是收缩性心力衰竭）。根据病理生理机制，心力衰竭的病因主要有3种，治疗方法主要有3种：一是拮抗神经激素机制；二是代谢炎症机制的失调；三是细胞信号通路的修复。

“起初，利尿剂是治疗心力衰竭的主要药物。直到1990年代，神经激素的作用机制被发现后，相应的治疗药物才突飞猛进。血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、β受体阻滞剂等相继问世。”廖玉华说，由于对心力衰竭的病理生理机制缺乏进一步认识，在快速发展后，心力衰竭进入长期停滞期。

发现治疗药物的新路径

这种漫长的停滞期持续了20年，直到发现了细胞信号通路修复的新机制。

1998 年诺贝尔医学或生理学奖获得者 Murad 从环化核苷酸产物中分离出一种类似的蛋白质，可溶性鸟苷酸环化酶 (CG)，发现了一氧化氮 (NO) 可溶性鸟苷酸环化酶 (sGC) 的信号通路-环鸟苷一磷酸（cGMP）。围绕这条通路，拜耳开始进行相关研究，并花费了20多年的时间研发出sGC刺激剂veliciguat。

廖玉华认为，对于心力衰竭的治疗，维利昔呱的问世具有突破性意义。 “因为从穆拉德发现信号通路到开发和推出新药的旅程是非凡的。”他解释说，在心力衰竭的病理生理条件下，炎症和血管功能障碍的增加会降低一氧化氮的生物利用度。度，减少下游 cGMP 的合成。 cGMP 的丧失导致血管肌张力障碍，导致血管和心脏硬化、纤维化、肥大以及冠状动脉和肾脏微循环功能障碍。这一系列的连锁反应使疾病一步步发展为心力衰竭。

事实上，早就发现NO-sGC-cGMP是心脏功​​能和血管内皮功能的关键调节途径，也有人尝试通过在体外补充一氧化氮类似物来破译其生物利用度。减少问题，例如在体外用硝酸甘油补充一氧化氮。但这些尝试只持续了一两天，以失败告终。廖玉华认为，失败的原因可能与心肌细胞信号通路的状态和酶的活性有关。

Vericiguat不同，它可以直接刺激sGC，同时增强其对一氧化氮的敏感性，使其产生大量的cGMP，从而修复受损的NO-sGC-cGMP通路，减少心肌硬化、血管硬化、心肌纤维化，减少对心脏、血管和肾脏系统的损伤鸟苷酸环化酶 信号通路，从而达到对靶器官的保护。

在欧洲心脏病学会年会上发布的研究分析进一步证实了维利呱的安全性和有效性：沙库巴曲和缬沙坦没有改变维利呱的疗效； Veliciguat 耐受性良好，不良反应发生率与安慰剂相似；在每个基线 HRQoL（健康相关生活质量）分层中，veliciguat 降低了心血管死亡和心力衰竭住院的风险。

提倡标准化联合治疗

目前，心力衰竭的临床诊断通常基于超声检查和生物标志物检查结果。廖玉华说：“心血管疾病发展到心力衰竭阶段鸟苷酸环化酶 信号通路，心肌细胞受损，神经激素机制和代谢炎症机制出现异常。这决定了心力衰竭的治疗除了基础疾病的治疗外，还应针对不同的病理生理机制进行联合治疗。”

华中科技大学同济医学院附属协和医院心内科在心力衰竭的治疗中，按照相关指南规范用药，精准控制用药剂量。 “一是我院强调神经激素拮抗剂的充分规范使用。同时，作为湖北省心力衰竭中心联盟的牵头单位，在检查联盟成员单位的相关工作时，还将重点检查使用神经激素拮抗剂。二是我院重视利尿剂的合理使用，确保纠正体液潴留；三是我院注重保护利钠肽恢复和改善通路功能。廖玉华表示，单打独斗不能解决问题，应重点针对心力衰竭的病理和心理机制进行联合治疗，只有联合治疗才能使患者受益更多。 “我们期待更多新机制产品的问世，成为联合治疗的一部分，进一步改善心力衰竭患者的预后。” （王天鹅）