制药工艺学以反应原理和反应动力学指导生产工艺研究的制药工艺研究

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清洁生产与资源综合利用 【关键词】制药技术；案例教学；甲氧苄啶; 过程研究；甲氧苄啶的生产工艺合成：ATypicalCas

2、e从技术调查到制造过程季亚飞，马红梅，于新红，石小新摘要：甲氧苄啶的合成技术和制造过程一直是制药技术教学中的经典案例。基于个人实践研究方法开发的监督甘地

3、用反应原理和动力学来指导制造过程。核心思想，采用先进的合成技术，成本低，反应简单，资源综合利用，应该体现在制药工业过程的研究和教学中。关键词：制药技术；典型教学

4、alcase;甲氧苄啶;技术研究;制造过程制药技术作为本科制药工程专业的核心课程，以情境化的方式从过程原理教学过渡到生产过程教学。一直受到专业教师的高度评价。被称为李，是教材编写和教学实践中的一门具有挑战性的学科。理论与实践、教学、应用联系最为密切，最能体现甲氧苄啶（10)）作为我国医药行业传统产能的实践。案例教学是药物合成技术的研究产品，年产量已发展到2000吨左右，原料药年销售额和思维方式的具体体现均在2亿元以上，工艺研究占全球80%的生产份额。通常占据

5、教学班是我国具有国际影响力的医药产品之一。它大约是制作时间的一半。由于药物合成技术、操作原理和生产工艺早在1980年代就被纳入生产工艺规程，具有很强的保密性。【作者简介】季亚飞（1964-），男，副教授，博士。甲氧苄啶的合成——从工艺研究到生产过程的教学案例 第33章，天然产物五倍子作为从科研到生产这一新工艺的研究者，经历了原料的合成。3,4,5-三甲氧基苯甲醛（6)然后合成甲臜的成本翻倍，产量翻倍。探索联苯胺是一种半合成工艺路线。然而，在 1990 年代，人们讨论了这个过程。研究方法论，紧跟时代步伐，我

6、在此之后，国内科研部门和企业联合开发了基于A章教学内容的重大更新，力求体现反应性苯酚为原料的全合成工艺路线，使产量可大大改善。此外，该原理和反应动力学与工艺流程紧密结合的教学方法的生产成本也大大降低，甲氧苄啶的生产方法也得到了很大的改进。甲氧苄啶新的生产工艺路线如下： 技术水平促进了我国医药工业的发展。作者一、用反应原理和反应动力学来指导生成溴化氢的生产过程。溴化完成后降温，加水在100～110℃下进行水解反应。水解反应完成后降温至室温(一)二溴醛(4))。反应原理及工艺流程分为两部分。三相。先吸出氢溴酸，然后吸出邻二氯，由于羟基的强给电子作用，对甲酚（1)在苯中室温下，加水搅拌，离心过滤得到二溴甲醛 反应原理和工艺流程分为两部分。三相。先吸出氢溴酸，再吸出邻二氯。由于羟基的强给电子作用，对甲酚（1)在苯中室温下，加水搅拌，离心过滤得到二溴甲醛 反应原理和工艺流程分为两部分。三相。先吸出氢溴酸，再吸出邻二氯。由于羟基的强给电子作用，对甲酚（1)在苯中室温下，加水搅拌，离心过滤得到二溴甲醛

7、。可迅速发生二溴化反应生成2，然后在高(二)3,4,5-三甲氧基苯甲醛(6))制备的反应温度下进行侧链二溴化反应。水解生成3.3反应原理及过程，最终得到中间体二溴醛，在连续溴化反应中，二溴醛的甲氧基反应通常以DMF为溶剂，以氯苯为溶剂，侧链二溴化反应只能用回流剂进行以亚铜盐为催化剂，与甲醇钠的亲核温度（127℃）为108℃，导致二溴醛收率低，我们更换了反应。缺点是由于反应剧烈改用同性质的溶剂，邻二氯苯使侧链溴化反应升温，工业上通过滴加二溴醛控制温度，当反应时间增加到约160℃，大大提高了二溴醛的收率；第二个是亚铜盐会随着反应的继续而与铜和二不成比例。水解过程中

8、反应中，邻二氯苯溶剂对二溴醛产物的价铜失去催化作用；三是甲醇钠溶剂笼是惰性的，对反应过程没有负面影响，直接加入的甲醇分子随着反应不断释放，回流温度进入水中完成水解反应后，由于两者含有两个溴原子，很难将温度升至110℃以上；四、DMF在甲醇钠环境中不溶于水和邻二氯苯，反应混合物难溶解。一分为三，会分解成甲酸钠和二甲胺甲醇钠生产工艺，消耗大量的DMF。相——上层的氢溴酸水溶液甲醇钠生产工艺，和中间的有机相邻二氯化物。反应动力学表明，该甲氧基化反应下层苯和固相二溴醛的最佳分离过程实现了简单的分离过程。. 温度范围为120～130℃，高浓度甲醇钠溶液有高浓度甲醇钠。因此，我们设计了“一锅煮”的生产工艺：对甲酚有利于产量的提高，DMF的用量 高浓度甲醇钠溶液中甲醇钠浓度高。因此，我们设计了“一锅煮”的生产工艺：对甲酚有利于产量的提高，DMF的用量 高浓度甲醇钠溶液中甲醇钠浓度高。因此，我们设计了“一锅煮”的生产工艺：对甲酚有利于产量的提高，DMF的用量

9、在25-40℃下还原成催化剂滴加溴到邻二氯苯中，完成苯环溴的量。为此，我们开发了加压甲氧基化的生产工艺，然后升温至155-165℃，滴加溴素进行侧链工艺：向反应釜中加入30%的甲醇钠甲醇溶液。高压釜和二溴化。在整个溴化过程中，釜内保持负压，用水、催化剂氯化亚铜、催化剂量DMF吸收溴醛，搅拌合成n34甲氧苄啶--从工艺研究到教学生产过程当外壳温度达到80℃开始反应时，停止加热，反应物自然加热至水中结晶沉淀，分离丁香酚钠盐和溴化钠。丁香酚钠无需酸化，反应直接溶于120-130℃的水中搅拌3小时停止反应。催化剂脱色分离后，

10、液甲基化反冷，将物料泵入蒸馏釜减压蒸除溶剂，加水反应，最终得到高纯度3,4,5-三甲氧基苯冷却并沉淀。至75℃使丁香醛酚钠盐（5)充分溶解，冷却至甲醛。15℃以下使其结晶，甩干过滤得丁香醛酚钠盐滤饼，母（三)二甲基乙醚）（9)的“一锅煮”生产工艺液用于回收溴化钠。丁香酚钠盐滤饼滴加到丙烯腈溶于甲醇钠溶液中，在催化下溶于釜中甲醇钠，将水和活性炭加热至85°C并保持30分钟。加入丙烯腈和甲醇生成甲氧基丙腈(7)。甲臜过滤完毕，将滤液泵入甲化釜，滤饼用于回收有色金属氧丙腈。3,4,5制备甲醇后直接加入-三甲氧基苯铜，将甲醛化釜滤液冷却至45℃，交替滴加硫酸甲醛，在甲醇钠催化下与甲氧基丙腈缩合制得 滤饼用于回收有色金属氧丙腈。3,4,5-三甲氧基苯铜在制备甲醇盐后直接加入。将甲醛化釜滤液冷却至45℃，交替滴加硫酸甲醛，在甲醇钠催化下与甲氧基丙腈缩合制得 滤饼用于回收有色金属氧丙腈。3,4,5-三甲氧基苯铜在制备甲醇盐后直接加入。将甲醛化釜滤液冷却至45℃，交替滴加硫酸甲醛，在甲醇钠催化下与甲氧基丙腈缩合制得

11、成二甲酯和氢氧化钠液烧碱，维持一甲醚的pH=8～9范围，一甲醚在甲醇钠的催化下继续生成双键，直到pH值不再下降时间到后，加入少量液碱，加甲醇生成二甲醚，最后冷冻沉淀，分离，升温至60℃，使残留的硫酸二甲酯完全水解，冷却出品。三步反应具有相同的催化剂和相同的溶剂。当然，当温度低于15℃时，过滤得到的白色3,4,5-三甲氧基苯甲醛在反应釜中合并完成。坚硬的。(四)“一锅煮” 甲氧苄啶的生产工艺新工艺方案采用30%甲醇钠甲醇溶液作为二甲醚先中和硝酸胍溶剂，在甲醇钠乙醇溶液中甲氧基化作为试剂，可以很容易地分离出丁香酚钠盐以游离胍，并且然后逐渐蒸出低沸点馏分，升温至10%。甲基化反应以水为溶剂，收率提高10%。

12、反应混合物在90-95℃完全环化，冷冻结晶，离心水洗。特别是，动力学研究表明，甲氧基化反应以高产率得到最终的目标产物甲氧苄啶。这里，在中和浓缩状态下反应效果更好。因此，我们也在循环化的两步工艺设计中实现了“一锅煮”的生产工艺。在1000升的高压釜中，250公斤的二溴高温溴化和加压甲氧基化的条件比较宽泛，醛和550公斤的甲醇钠甲醇溶液，不仅有利于例如甚至甲氧基化。当温度升至140℃时，产量不会提高，生产效率将提高数倍。不良材料的应用现象，这在新技术应用之前是不可想象的。该动力学研究成果指导工艺设计，实现工艺操作过程的简单化和宽泛化，最大限度地实现节能优化。单甲醚（8)和

13、甲氧苄氨嘧啶的合成工艺降低消耗、简化操作、提高收率和产能、降低成本的原理基本遵循教科书的内容。生产目标。二、简单而广泛的操作流程三、清洁生产和资源综合利用“一锅煮”流程和连续反应操作流程清洁生产简单、条件广泛，在综合利用高产、节能降耗、节省设备和人力资源等方面做出了最大努力，不仅时间缩短等诸多优势一直是合成技术研究、减少环境污染、增加财富的主要追求。. 溴资源的主要目标之一。整个合成过程是最典型的四锅综合利用。蒸煮或连续反应操作避免了溴化反应过程中因吸水而产生的溴化氢不必要的分离、干燥和精制。它与水解产生的氢溴酸结合形成工业 蒸煮或连续反应操作避免了溴化反应过程中因吸水而产生的溴化氢不必要的分离、干燥和精制。它与水解产生的氢溴酸结合形成工业 蒸煮或连续反应操作避免了溴化反应过程中因吸水而产生的溴化氢不必要的分离、干燥和精制。它与水解产生的氢溴酸结合形成工业

在甲氧基化离心过滤器中，将滤饼干燥以获得二溴醛。离心母液 收集反应后的母液分离出丁香酚钠盐，用于水解反应和溴化氢的吸收，本工序溴化钠浓缩成黑色浆液，高浓度高温焚烧基本实现。实现零污染排放。燃烧、溶解、过滤、提纯、精制，最终得到各种牌号的溴（二)3,4, 离心母液 收集反应后的母液分离出丁香酚钠盐，用于水解反应和溴化氢的吸收，本工序溴化钠浓缩成黑色浆液，高浓度高温焚烧基本实现。实现零污染排放。燃烧、溶解、过滤、提纯、精制，最终得到各种牌号的溴（二)3,4, 离心母液 收集反应后的母液分离出丁香酚钠盐，用于水解反应和溴化氢的吸收，本工序溴化钠浓缩成黑色浆液，高浓度高温焚烧基本实现。实现零污染排放。燃烧、溶解、过滤、提纯、精制，最终得到各种牌号的溴（二)3,4,

15、5-三甲氧基苯甲醛连续操作生产氯化钠。因此，甲氧苄啶合成中的副产物溴化钠已成为溴化钠工业化生产的重要来源。通过氢溴酸和二溴醛加压甲氧基化，馏去甲醇，回收溴化钠，大大提高了清洁生产的合成和甲氧苄氨嘧啶的综合利用——从工艺研究到质量生产过程教学案例35联合利用，充分利用珍贵的溴资源。[1] 秦川，荣国斌。有机化学教学中加强案例教学[J]. 化工行业丁香酚钠脱色热过滤后的滤饼，

16、1980.120-134.焚烧，溶于硫酸，最后转化为催化剂氯化亚铜，[3]袁应进，尤启东，余一峰等。 .医药工程本科专业的建设与研究，最大限度地利用有色金属铜资源。研究[J]．化学工程高等教育, 2006, (1):12-15. 综上所述，该系统富含大量新技术研究成果[4] 李明军, 徐永文, 邓春健. 制药工程培养计划中制药技术的案例教学，基于反应原理和反应渗透的清洁生产理念与技术的建立[J]. 化学工程高等教育, 2005, (3)@ >: 力学原理指导制药技术研究方法论是培养和提高学生实际应用能力的好方法。这种教学实践必须使学习[5] 季亚非，李倩荣。甲氧苄啶的全合成[J]．中国科学技术大学认可医药技术学科

17、工程应用学科不仅要有扎实的理论功底，更要培养灵活的思维方式，因为[6]吉亚非，宗志敏，魏贤勇。高效与创新制药技术是一个永恒的课题。方便综合3， 4,5-三甲氧基苯甲醛(责任编辑：吴文水)fromp-cresol[J].Syn.Commun.2002,32(18), 2809-2814. 参考文献：（接第31页） [16] Soemantri Widagdo, Warren DSeider. Zeotropic [15] 王正烈, 周亚

18、平.物理化学[M].北京:Distillation.Journalreview[J].AIChEJournal,V42(1),she,2001.1996:96-130.@ >