肥胖/ 2型糖尿病会改变细胞对葡萄糖的反应，使用更慢的代谢途径

跨组网网络包括针对肥胖小鼠和健康小鼠的调控途径。颜色编码突出显示了仅在体重正常的小鼠（WT，蓝色），仅肥胖小鼠（ob / ob，红色），普通的途径（绿色）和在肥胖和正常的小鼠中以相反方式反应的途径对葡萄糖有反应的途径。体重小鼠（粉红色）。信用：CC-BY的Toshiya Kokaji，首次发表在DOI的Science Signaling中：10.1126 / scisignal.aaz1236

跨组网网络显示，与2型糖尿病相比，建模2型糖尿病的肥胖小鼠对葡萄糖的反应途径与健康同龄人不同。

根据一项对小鼠的研究结果，健康细胞和2型糖尿病细胞使用完全不同的途径来控制血糖水平。研究人员使用了跨组学方法，将来自基因（转录组学）和代谢产物（代谢组学）的数据进行组合，以识别和联系涉及葡萄糖响应的许多独立过程。

“许多糖尿病的调节途径已经众所周知。东京大学系统生物学实验室负责人黑田伸弥教授说。

Kuroda说：“我们期望健康与糖尿病监管网络之间只有很小的差异，但我们发现它们完全不同。”

肥胖小鼠缺乏健康代谢中对葡萄糖的大多数快速反应，而是依赖慢得多的方法，例如改变基因表达。

建立葡萄糖反应的跨基因组网络

吃完一顿饭或含糖饮料后，胰岛素会触发细胞，使葡萄糖分子从血液中转移到细胞中，然后葡萄糖被分解并转化为能量。在2型糖尿病中，细胞对胰岛素不敏感，因此葡萄糖保留在血液中，导致长时间的高血糖水平，即高血糖症。

数十年的糖尿病研究表明，当葡萄糖在细胞内时，许多信号传导途径都变得活跃。这些途径中有许多涉及酶和称为代谢产物的小分子，它们本身就是代谢途径的产物。

黑田东彦的研究小组研究了健康的小鼠和一种具有基因突变的小鼠品系，这种基因突变会导致小鼠在成年后过度饮食并患上糖尿病。所有的老鼠都喝含糖的水，然后研究人员等了20分钟到4个小时，然后才取血样并解剖肝脏。在小鼠和人类中，肝脏都是葡萄糖代谢的主要部位。

研究人员使用了广泛的实验来鉴定响应葡萄糖而改变的分子。

收集数据后，研究人员在科学数据库中搜索了有关他们在测量中识别出的任何葡萄糖反应性分子的信息。数据库中的知识使研究人员可以将这些个体分子连接到细胞间信号通路的网络。

Trans-omics使研究人员能够将一长串的离散测量结果转变成关于细胞如何对葡萄糖发生反应的广泛知识。

科学数据库是高度专业化的事实，使分析变得复杂，因为不同的数据库专门用于分子的单个类型。例如，有关基因的数据库未连接到有关酶的数据库。

该研究出版物的第一作者，项目研究助理Toshiya Kokaji估计，完成数据分析和构建跨组网需要花费四年的时间。

Kokaji说：“既然已经定义了管道，我们就可以在一到两年内完成数据分析和跨网状网络的建设。”

研究人员用有关胰岛素信号传导，转录因子（调节基因活性的蛋白质类型），酶，代谢反应和代谢产物的信息构建了一个五层的跨组学图。

映射细胞的不同葡萄糖反应

对在健康或肥胖小鼠中测得的葡萄糖反应性分子进行颜色编码，揭示了它们使用的信号途径截然不同。

健康的小鼠使用葡萄糖代谢副产物产生的酶和代谢产物对葡萄糖快速反应，并在大约一小时内恢复到正常血糖水平。

肥胖小鼠缺乏这种快速反应的大部分，而是在几个小时内改变某些基因的表达并产生不同的分子来应对葡萄糖。

在肥胖小鼠中这种较慢且非常不同的方法符合对糖尿病作为代谢控制的整体损害的典型理解。另外，与在健康细胞中激活的特异性途径和特异性途径相比，用于肥胖小鼠的方法需要细胞消耗更多的能量。

研究人员希望，跨基因组网络中包含的数据将使研究界能够找到新的细胞信号通路，以进行一般性和葡萄糖特异性代谢研究。

该研究小组计划通过向网络添加更多信息层并研究其他消耗大量葡萄糖的细胞类型（例如肌肉细胞）中的葡萄糖反应，来继续进行葡萄糖反应的组学分析。

参考：“基因组学分析揭示了肥胖中肝葡萄糖反应性代谢改变的变构和基因调控轴”，作者：Toshiya Kokaji，Atsushi Hatano，Yuki Ito，Katsuyuki Yugi，Miki Eto，Keigo Morita，Satoshi Ohno，Masashi Fujii，Ken-ichi Hironaka1，Riku江户，寺川彰，土屋隆保，尾崎遥，井上宏，宇田伸介，广田裕之，久田丰裕，池田裕之，池田一孝，有田诚，松本昌树，中山一一，中山明义，平山智佳，2020年12月1日，科学信号.DOI：
10.1126 / scisignal.aaz1236

这篇研究论文是使用发表在《科学信号》上的小鼠进行的同行评审实验研究。日本理研大学综合医学科学中心，庆应义，大学，筑波大学，金泽大学和九州大学的合作者也为这项研究做出了贡献。