哥伦比亚科学家扭转小鼠精神分裂症的核心症状-“显着改善记忆力”

研究结果揭示了治疗被诊断为精神分裂症的人的潜在新策略。

哥伦比亚研究人员已经恢复了精神分裂症小鼠模型的正常工作记忆，消除了该疾病的核心症状，这种疾病在人类中已被证明几乎无法治疗。

工作记忆是基本的大脑过程，用于实时保留和调用信息，例如记住足够长的新电话号码以拨打电话。精神分裂症患者改变其推理，感知和决策能力会严重受损。通过重新使用目前正在开发的用于白血病的药物，哥伦比亚研究小组修复了小鼠模型功能失调的脑细胞，使这些细胞以及动物的工作记忆恢复到了完全健康的状态。

这些发现于今天（2019年10月9日）在《神经元》杂志上发表，挑战了人们普遍接受的观念，即一旦出现症状，就无法修复精神分裂症中作为记忆问题基础的细胞破坏。他们还拥有巨大的希望，可以治疗全世界已经诊断为精神分裂症的2100万人。

哥伦比亚的莫蒂默·B·祖克曼（Mortimer B. Zuckerman Mind）首席研究员，医学博士约瑟夫·戈戈斯（Joseph Gogos）表示：“精神分裂症被认为是一种神经发育障碍，始于实际诊断之前的数年，这使得这种疾病的根本方面非常难以理解和治疗。脑行为研究所和该论文的资深作者。“今天的论文显示了一个有希望的前进方向：利用遗传学研究中的知识来识别可在疾病发作后恢复成人大脑正常认知和细胞功能的药物。”

今天的论文显示了一个有希望的前进方向：一种利用遗传学研究知识来识别可在疾病发作后恢复成人大脑正常认知和细胞功能的药物的方法。—医学博士约瑟夫·戈戈斯（Joseph Gogos）

精神分裂症最著名的症状-妄想症，听觉幻觉和妄想-通常可以通过抗精神病药来控制。但是，对工作记忆的破坏几乎是无法解决的，而破坏工作实际上是影响所有患者的根本问题。这刺激了针对该病根本原因的新的努力。这样的记忆问题可能使维持人际关系或工作变得困难，从本质上切断了患有精神分裂症的人与周围世界的联系。

代表性图像显示了正常小鼠大脑中轴突末端分支的差异（与SETD1A水平较低的小鼠相比）。通过在成年SETD1A缺陷小
鼠中施用LSD1抑制剂，研究人员将这种发育不良的生长恢复到了接近正常水平。

对于这项研究，研究团队专注于SETD1A基因，该基因可以调节或改变其他基因的活性。科学家早就知道该基因对于胚胎正常生长很重要。但是在2014年，Gogos博士及其合作者发现SETD1A中的突变也与人的精神分裂症有关。

研究人员检查了具有SETD1A基因的小鼠的行为，该基因的蛋白质含量是平时的一半，以模仿患者的观察结果。与正常小鼠相比，这些动物表现出与精神分裂症有关的故事性记忆缺陷，并且难以穿越简单的迷宫。

在这些动物的前额叶皮层（对记忆和复杂行为至关重要的大脑区域）中，被称为神经元的脑细胞看上去明显不同。通常，该区域的神经元具有可扩展的分支。他们使用这些分支与其他神经元联系起来，并与它们的细胞邻居进行交流。但是，SETD1A缺陷小鼠的神经元分支短而发育不良。

该论文的共同第一作者，是Gogos实验室的副研究员，Jun Mukai博士说：“神经元畸形的轴突阻止了它们与邻近神经元或大脑其他部位的神经元建立必要的联系。”

WT（正常）小鼠（左）与SETD1A缺陷小鼠（左中）相比，轴突分支的代表性图像。注射LSD1抑制剂（右中心）的SETD1A缺陷小鼠将轴突生长恢复到接近正常水平，并抵消了行为缺陷。LSD1抑制剂对野生型小鼠无影响（右）。

在寻找修复细胞的方法后，研究小组开始考虑操纵SETD1A的方法。Gogos博士和他的实验室与祖克曼研究所首席研究员，遗传学家Stavros Lomvardas博士以及Lomvardas实验室的成员合作，阐明了SETD1A在大脑中的作用。

“我们发现SETD1A是一种基因组多任务处理程序，” Lomvardas实验室的博士后研究科学家，论文的第一作者之一EnricoCannavó博士说。“有时SETD1A打开一个基因，而其他时候关闭一个基因。这种调高和调低基因活性的能力使SETD1A的研究变得复杂。”

这项工作进一步复杂化的事实是，目前尚无已知的药理学方法来控制SETD1A，例如使用药物，因此研究小组确定了一种解决方法。他们发现了另一个名为LSD1的基因（与精神活性物质LSD无关）。关闭时，该基因使SETD1A的有害作用无效。

Mukai博士说：“在服用LSD1抑制剂的几周内，这些动物的记忆力得到了显着改善。”“更惊人的是我们在动物大脑中观察到的：它们的轴突以与健康小鼠大脑中相似的方式生长。”

该观察结果表明，LSD1抑制剂不仅作用于与精神分裂症有关的记忆缺陷，而且作用于驱动它们的潜在分子机制。

Cannavó博士说：“这些结果也阐明了SETD1A在大脑中的新作用。”“我们发现了确凿的证据，它不仅可以指导早期发育，而且还支持成人大脑中正在进行的功能，例如轴突生长。”

实际上，SETD1A可能会影响大脑功能的其他方面。该小组假设SETD1A影响许多其他因素，例如其他基因和蛋白质，并且所有这些因素的共同作用最终导致突变小鼠中观察到的记忆缺陷。

精神分裂症等精神疾病已被证明很难治疗，部分原因是它们缺乏单一原因，单一基因断裂。由于可能存在多种遗传和环境因素，这些发现可以为针对具有SETD1A突变的个体设计的个性化药物铺平道路，甚至可能提供更广泛的治疗策略。

Gogos博士说：“尽管在所有精神分裂症患者中有一小部分存在SETD1A突变，但许多被诊断出患有这种疾病的人都存在与由这种突变引起的疾病相似的问题。”内科医生与外科医生学院。“因此，SETD1A特有的疗法确实可能对整个精神分裂症产生更广泛的影响。”

向前迈进，团队希望进一步阐明SETD1A的作用。他们还希望扩大和微调对LSD1抑制剂的研究，并将其作为一种治疗策略。

Gogos博士说：“几种LSD1抑制剂正在治疗白血病和其他形式的癌症的早期临床试验中。”“我们正在研究是否可以将它们重新用于治疗精神分裂症患者。”

###

参考：Jun Mukai，EnricoCannavò，Gregg W. Crabtree，Ziyi Sun，Anastasia Diamantopoulou，Pratibha Thakur，Chia-Yuan Chang，Yifei Cai，Stavros Lomvarkatas，Ats等人“在Setd1a缺陷型小鼠中与精神分裂症相关的表型的概括和逆转”徐斌和Joseph A.Gogos，2019
年10月9日，神经元。
10.1016 / j.neuron.2019.09.014

这项研究得到了美国国立卫生研究院（R01MH080234，R01DA036894）的支持。

图片：Jun Mukai / Gogos实验室/哥伦比亚的祖克曼研究所