新发现的小分子抑制剂可增强胰岛素信号传导

PC-TP蛋白的结构。绿色物体是小分子可以与肝细胞膜上的脂质结合的区域。图片由Cohen实验室提供。

哈佛医学院的研究人员发现了胰岛素抵抗的新途径，并表明新发现的小分子抑制剂可以中断该途径并增加胰岛素信号传导。

胰岛素抵抗在2型糖尿病中引发了恶性循环，因此过量的血糖会导致胰腺释放更多的胰岛素。治疗的主要目的是提高胰岛素敏感性，以便肝细胞可以更有效地存储血糖并将其释放到血液中的数量更少。

哈佛医学院的研究人员发现了一种新的胰岛素抵抗途径，该途径受细胞膜脂质成分驱动的蛋白质相互作用的支配。他们还表明，新发现的小分子抑制剂可以中断该途径并增加胰岛素信号传导。

“与我们以前的出版物一起使用时，这些发现表明该抑制剂可能是治疗2型糖尿病的新型药物，” HMS的H. Robert H. Ebert医学和健康科学与技术教授David E. Cohen说。和妇女医院，并且是该论文的资深作者。

研究结果发表在7月30日的《科学信号》上。

新发现的途径由两个分子伴侣的复合物协调：磷脂酰胆碱转移蛋白（PC-TP）和硫酯酶超家族成员2（THEM2）。在先前的研究中，科恩发现抑制PC-TP可以降低小鼠的血糖水平，增强胰岛素敏感性并提高对2型糖尿病的抵抗力。使THEM2失活具有相似的作用，但是这两种分子在糖尿病中获得益处的方式仍不清楚。

巴恩·埃索伊（Baran Ersoy）是科恩实验室的博士后研究员，后来成为布莱根妇女学院（Brigham and Women's）的HMS医学讲师，他进行了多年的研究以找出答案。他依靠一种称为化合物A1的PC-TP抑制剂（先前在科恩实验室中开发），发现PC-TP复合物在两个不同的点抑制了胰岛素信号传导途径。

Ersoy首先证明PC-TP和THEM2各自抑制胰岛素受体底物2（IRS2），该蛋白质否则会在胰岛素结合至肝细胞表面时限制葡萄糖的产生和储存。他还发现PC-TP和THEM2抑制了另一种蛋白质，该蛋白质被称为雷帕霉素复合物1的哺乳动物靶标，它对葡萄糖的控制具有类似的调节作用。

在患有糖尿病的过度喂养的小鼠中，PC-TP复合物被卡在“开启”位置，并继续抑制胰岛素信号传导，从而导致肝细胞产生和释放过多的葡萄糖进入血液。但是，通过使用化合物A1限制PC-TP活性，Ersoy能够恢复肝脏对胰岛素的敏感性，从而使小鼠的血糖水平更低，并且对糖尿病症状的抵抗力更高。

更重要的是，化合物A1在老鼠可以利用其他代谢选择来增强胰岛素敏感性之前发挥了这些作用。这有助于确认观察到的胰岛素敏感性改善是由于PC-TP抑制引起的，而不是其他一些适应性机制引起的。

科恩说：“吸引我们的是，我们有一种具有非常特殊特性的蛋白质，可以调节意料之外的代谢过程。”“我们看到了一个解释它的机会以及一个介入的机会。”

从这里开始，Cohen的研究小组计划对PC-TP和THEM2如何调节胰岛素信号传导和葡萄糖控制以及其他新陈代谢作用进行越来越详细的研究。“我们看到了越来越多的调节新陈代谢的基因的例子，”科恩说。“在这种情况下，我们已经通过开发一种化合物来抑制代谢目标，并帮助我们了解其起作用的机理，从而使研究更进一步。”

这项工作得到了美国国立卫生研究院（DK56626，DK48873，CA122617，HL46457，HL48743和DK080789），哈佛大学消化系统疾病中心（P30 DK34854），Ruth L.Kirschstein国家研究服务奖（DK093195）和美国人的支持肝基金会议员约翰·约瑟夫·莫克利博士后研究奖学金。

出版物：Baran A. Ersoy等人，“磷脂酰胆碱转移蛋白与硫酯酶超家族成员2相互作用以减弱胰岛素信号传导”，科学。信号。，2013年，第1期。第6期，第286页，第243页。 ra64; DOI：10.1126 / scisignal.2004111

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