“细胞”盘点：细胞治疗的五大创新

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细胞治疗是指将自体或异体细胞经过改造后回输(或植入)患者体内，改造后的细胞与杀死或杀伤病变细胞，并治疗疾病的过程。细胞治疗细胞治疗技术以体外治疗方式为主，通常在体外对细胞进行改造激活并扩增，可分为免疫细胞治疗、干细胞治疗和其他体细胞治疗。

近日，Joanna Owens博士在Technology Networks 网站发文总结了目前细胞疗法的五大创新，其中包括CAR-T细胞免疫疗法、实体瘤的CAR-T细胞疗法、TCR-T免疫细胞疗法，间充质干细胞疗法和第二代干细胞疗法。

CAR-T细胞免疫疗法

CAR-T细胞免疫疗法是一种新型的免疫疗法，该疗法先从病人体内提取T细胞，通过基因工程技术，使T细胞的抗体可变区的基因序列与信号区的基因序列实现体外重组，得到一种“超级”免疫细胞，经过大量的实验繁殖后再回输到患者体内，这些经过培育的细胞具备能给识别和杀死癌细胞的能力。

目前的CAR-T细胞治疗是一个昂贵耗时的过程，因为大部分CAR-T细胞的治疗都是提取患者自体T细胞进行培育，这种方式阻碍了CAR-T细胞治疗的产业化进程，为了提高CAR-细胞治疗的灵活性，科学家们正在研发一种通用型的CAR-T。

实体瘤的CAR-T细胞疗法

目前，FDA批准的5款CAR-T细胞药物都是治疗血液肿瘤的药物，经过长时间的发展，CAR-T细胞治愈白血病和淋巴瘤已经没有悬念，但CAR-T细胞治疗在实体瘤治疗领域仍然难以突破。

据统计，全球癌症发病率中有90%是实体瘤，但自1993年以来启动的近1000项免疫细胞疗法的实验中，针对实体瘤的试验不足一半。

对于CAR-T疗法来说，合适的靶标是决定它们的疗效和安全性的主要原因。由于实体瘤表面存在异质抗原，这提供了许多潜在的靶标，但很少有抗原是肿瘤细胞专有的。因此，在治疗实体瘤时，选择一个更具特异性的靶点至关重要，科学家们也在为解决这一难点而不断努力。

除此之外，实体瘤与血液癌症相比，一个重要的不同点是实体瘤周围形成的肿瘤微环境，其中包含着多种具有免疫抑制能力的细胞，例如调节性T细胞、肿瘤相关巨噬细胞等，而且肿瘤微环境中还存在TGFβ、IL-10、IL-4等具有免疫抑制能力的细胞因子。这些因素构成的免疫抑制环境能够显著降低CAR-T细胞的效力，如何突破肿瘤微环境屏障是CAR-T治疗实体瘤的又一大难点。

由此可见，免疫细胞治疗实体瘤的技术虽然已经取得的了很大的突破，但真正能应用于临床还需时日。

TCR-T免疫细胞疗法

TCR-T，又称T细胞受体(TCR)嵌合型T细胞，TCR-T技术直接改造了T细胞结合肿瘤抗原的“探头”——TCR，加强了T细胞针对肿瘤细胞的特异性识别过程，而且提高了T淋巴细胞对于肿瘤细胞的亲和力，使得原来无肿瘤识别能力的T细胞能够有效地识别并杀伤肿瘤细胞。

与CAR-T细胞疗法相比，TCR-T细胞可以识别肿瘤内部抗原，更有可能冲破实体瘤肿瘤微环境的防线，因此，TCR-T疗法将会有更大的发展空间。

事实上，世界上对于TCR-T疗法治疗实体瘤的研究已经取得了相应的成效。在2020年的国际肝病大会上，一款治疗肝癌的ADP-A2AFP疗法引起了轰动，它是一款基于T细胞的TCR-T疗法。

在ADP-A2AFP开放研究的临床试验中，所有参与者的甲胎蛋白都出现了不同程度的下降，其中1名患者获得完全缓解，经CT扫描发现，该患者体内已经不存在病变细胞，且完全缓解后无无任何复发状态。

间充质干细胞疗法

干细胞疗法是指利用干细胞或其衍生的细胞，经过培养体外培养后再将健康的细胞移植到患者体内，取代病人受损的细胞，进而治疗相关疾病的疗法。

间充质干细胞是干细胞加的重要成员，它具有多向分化潜能、免疫调控及促进组织再生功能，通过间充质干细胞，人体有希望能够修复和恢复严重损伤的组，甚至替换个器官，它是再生医学的一个重大突破口。

近日，《干细胞转化医学》的一篇综述总结了近些年来间充质干细胞治疗心脏病的基础研究和临床研究的结果，多项研究表明，间充质干细胞治疗能明显改善心脏功能，减少心肌梗死面积，明显降低心肌梗死复发率和死亡率。截止2021年6月，在美国国立卫生研究院的临床试验注册网站上有关间充质干细胞治疗缺血性心脏病临床项目达到56项。近几年来呈现不断增多的趋势，显示出巨大的应用潜力和前景。

第二代干细胞疗法

临床使用的第一代干细胞，主要以成体干细胞如各种来源的间充质干细胞为代表。临床使用的第二代干细胞疗法为多能干细胞，以胚胎干细胞和诱导性多能干细胞为代表。

多能干细胞具有很强的分化潜能，可在体外无限扩增，理论上可形成体内任何一种细胞。多能干细胞进入临床试验时间不算长久，已经开始尝试各种治疗，2009年至2014年间，美国FDA先后批准了胚胎干细胞治疗脊髓损伤、黄斑变性以及Ⅰ型糖尿病的临床试验。

经过十几年的发展，细胞治疗从最初的遗传性疾病治疗，逐步广泛应用于恶性肿瘤、感染性疾病、心血管疾病以及自身免疫疾病，在应用范围扩大的同时，相应的监管体系也在逐渐完善。

美国自1991年后颁布《人体细胞治疗和基因治疗的考量》，首次提出了使用细胞(和基因)治疗应思考和注意的方向，发展至今美国对于细胞治疗的监管已经进入了规范的发展阶段，形成了由法律、法规、管理制度与指南组成的相对完善的监管体系；中国对于细胞治疗的监管政策法规的制定相对滞后，自2015年卫计委和NMPA发布《干细胞临床研究管理办法(试行)》至今，也基本形成了全面的监管政策。

细胞疗法现在仍然面临着不少挑战，但在技术和政策的双重利好的形势下，细胞治疗一定能够克服更多障碍，为人类的健康做出巨大的贡献。

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