吃的硝苯地平缓释片与阿托伐他汀钙，还能不能在一起吃？

先生。最近小张来门诊问：硝苯地平缓释片和阿托伐他汀钙片可以一起吃吗？提出类似问题的不止张先生一人。这是怎么回事？原来：在最近看过的很多健康视频中，有医生说阿托伐他汀钙不能和6种硝苯地平、氨氯地平、维拉帕米、地尔硫卓、氯沙坦、非莫沙坦相比。一起服用降压药。那么可以接受吗？在门诊，这六种药物中的前五种（第六种药物非莫沙坦尚未在中国上市）在门诊处方中仍经常与阿托伐他汀或辛伐他汀等他汀类药物联合使用。高的！难道真的是我们的医生考虑不周、用错了？

我们来看看具体情况，阿托伐他汀钙可以和以上五种降压药合用吗？使用阿托伐他汀的真正顾虑是什么？

他汀类药物是一类广泛应用于临床的心血管药物，是临床冠心病二级预防的基石。目前临床常用的他汀类药物包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀以及最常用的阿托伐他汀钙和瑞舒伐他汀。由肝脏的细胞色素 P450 (CYP) 酶系统代谢。其中洛伐他汀、阿托伐他汀钙、辛伐他汀经CYP3A4代谢，75%的氟伐他汀经CYP3A4代谢，瑞舒伐他汀经CYP2C9代谢。当他汀类药物与其他同样通过细胞色素P450酶系统代谢或影响细胞色素P450酶活性的药物合用时，可能会影响他汀类药物的代谢，从而影响他汀类药物的疗效。或安全。此类药物相关不良反应的发生率可能因药物相互作用而显着增加，尤其是肌病、横纹肌溶解、肝酶升高等不良反应。这是因为当他汀类药物与相同的酶底物或酶抑制剂联合使用时，它们的血压浓度可能会因代谢抑制而升高。

一、什么是细胞色素P450酶系统

体内各种物质的代谢都需要酶的参与。我们吃的大部分药物和食物都是通过各种酶的作用以原型或代谢物的形式在肝脏中排出的。肝酶是我们身体用来代谢药物的酶。肝酶不仅代谢药物，还代谢食物。药物和食物在排出体外之前先被这些酶代谢。肝酶就像一个通道，药物和食物必须通过它排出体外。就像我们小区门口的保安一样，不测体温就不让他走。

肝药酶也有很多种。其中，药物代谢中最常用的肝脏药物酶系统称为“细胞色素P450酶”，简称CYP。细胞色素P450系统是药物氧化代谢最核心的系统。丰富的是CYP3A亚家族，它催化50%的处方药（包括许多化疗药物）、环境致癌物、类固醇激素等的代谢。 CYP3A4是CYP3A亚家族的主要成员，是成人肝微粒体中CYP最重要的成分，约占总量的30%-40%，居首位。有些人的CYP3A4水平甚至可以达到细胞色素P450（CYP）总量的60%。该酶主要在小肠、肝脏和肾脏中表达。已发现CYP3A4参与了约38类150多种药物（约占所有药物的50%）的代谢，包括外源性红霉素、尼莫地平、利多卡因、环孢素、奥美拉唑等性化合物、睾酮孕酮、氢化可的松、雄烯二酮、雌二醇等内源性化合物。此外，它还参与一些前致癌物的活化。相关的药物相互作用也很常见，CYP3A4对药物的代谢表现出明显的个体差异。此外，还有其他亚型：CYP1、CYP2（CYP2C9、CYP2C19)和CYP3在药物代谢中更为重要。这样药物和食物可以通过不同的药物酶代谢排出体外身体，就像小区里有好几个出口一样，有的出口只允许人通过，有的只允许车辆通过，有的出口人车都可以通过。

二、什么是底物、抑制剂或诱导物？

A.酶底物：被酶催化的物质，如：过氧化氢酶分解过氧化氢，过氧化氢是酶的底物，即通过这种酶的作用，底物可以代谢。

B.酶抑制剂可以减弱药物酶的活性，减缓自身或其他药物代谢，增加血药浓度，占代谢相互作用的70%。

C.酶诱导剂可增强药物酶的活性，加速药物本身或其他药物的代谢，导致药物疗效下降，达不到治疗效果，占代谢相互作用的23%。

药物可以是 CYP450 底物、CYP450 抑制剂或 CYP450 诱导剂。

最重要的是酶抑制剂：药物对CYP450的抑制作用分为三类：竞争性抑制、非竞争性抑制和自杀性抑制。在现有研究中，CYP1、CYP2 和 CYP3 家族参与了 95% 的异生物质代谢活动。酶抑制剂可以削弱药物肝药的酶活性，减缓自身或其他药物的代谢，占代谢相互作用的70%。因此，临床上最关注的是酶抑制剂引起的相互作用。根据抑制的强弱可分为：

强效抑制剂：导致血浆浓度-时间曲线下面积 (AUC) 至少增加 5 倍或清除率降低 80% 以上的抑制剂。

中度抑制剂：是指导致血浆浓度-时间曲线 (AUC) 值至少增加 2 倍或清除率降低 50-80% 的抑制剂。

弱抑制剂：是指使血浆药物浓度-时间曲线 (AUC) 值增加至少 1.25 倍但小于 2 倍或清除率降低 20-50% 的抑制剂。

CYP450酶代谢的主要食物：有些是CYP450抑制剂，有些是CYP450诱导剂

CYP450 抑制剂：

CYP1A2：葡萄柚、大豆、羽衣甘蓝、石榴、胡椒

CYP2C：石榴、大蒜、辣椒、羽衣甘蓝

CYP2D6：辣椒、葡萄柚汁、羽衣甘蓝

CYP3A4：葡萄柚、大豆、杨桃、大蒜、红酒、人参、羽衣甘蓝

CYP450 诱导剂：

CYP1A2的诱导：吸烟、巧克力、烧烤、咖啡因、茶

CYP2C的诱导：天然维生素E；

CYP2D6的诱导：炭烤食物、吸烟

CYP3A4的诱导：蜂蜜、乌龙茶、维生素

常用药物为CYP3A4抑制剂：

1、强效抑制剂：

蛋白酶抑​​制剂：利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、沙奎那韦

大环内酯类抗生素：克拉霉素、泰利霉素、氯霉素（抗生素）

唑类抗真菌药：酮康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、伏立康​​唑

免疫抑制剂：环孢素、他克莫司；

抗抑郁药：奈法唑酮等

2、中度抑制剂：胺碘酮；钙通道阻滞剂：维拉帕米、地尔硫卓；环内酯类：红霉素

抗真菌药：氟康唑、咪康唑；抗抑郁药：氟伏沙明；抗肿瘤：伊马替尼；

还有缬草（植物药）、西咪替丁（胃酸抑制剂）、环丙沙星（抗生素）等。

3、弱抑制剂：丁丙诺啡（镇痛药）、西洛他唑、加巴喷丁、奥芬雷尼替丁、雷诺嗪、替格瑞洛、丙戊酸、氨氯地平等

4、未知效力的抑制剂：大麻二酚、二硫代氨基甲酸酯（官能团）、米非司酮（流产）、诺氟沙星（抗生素）；非核苷类逆转录酶抑制剂药剂：烟酰胺、银杏、胡椒碱、异烟肼、槲皮素等。

可诱导 CYP3A4 的常见药物包括：

强效诱导剂：抗雄激素：恩杂鲁胺、阿帕鲁胺；

未指明效力的诱导剂：

惊厥药/情绪稳定剂：卡马西平、苯妥英（抗惊厥药）、奥卡西平、托吡酯；

巴比妥类：苯巴比妥、butalbital、圣约翰草（Hyricum perforatum）杀菌剂；利福平、利福布丁

非核苷类逆转录酶抑制剂：依非韦伦、奈韦拉平；降糖药：吡格列酮、曲格列酮

糖皮质激素（免疫抑制）：地塞米松；莫达非（兴奋剂）；槲皮素；辣椒素

依法韦仑：某些药物的抑制剂和诱导剂。

应避免的食物：葡萄柚汁或葡萄柚/葡萄柚相关的柑橘类水果（例如酸橙、葡萄柚）

研究还表明：

免疫抑制剂如环孢素或他克莫司在肝脏中被CYP3A4代谢，也是肝脏药物酶CYP3A4的强效抑制剂血浆复钙时间，可使辛伐他汀的曲线下面积（AUC）增加6 。阿托伐他汀钙的曲线下面积（AUC）增加了 6 到 15 倍。胺碘酮和氨氯地平不仅是底物，而且是 CYP3A4 的中度抑制剂。当与辛伐他汀联合使用时，两者都可以增加辛伐他汀的曲线下面积（AUC）1。 8次；

克拉霉素的代谢物可与CYP3A4形成复合物，从而抑制其活性。克拉霉素与他汀类药物联用时，辛伐他汀的血药浓度-时间曲线下面积（AUC）增加约10倍，阿托伐他汀钙的血药浓度-时间曲线下面积（AUC）增加4倍以上；一些研究还表明，在65岁以上人群中，他汀类药物联合克拉霉素可导致急性肾损伤、高钾血症和全因死亡率显着增加

与上述CYP抑制剂相反，CYP诱导剂可加速他汀类药物的代谢，降低他汀类药物的血药浓度，削弱其药理作用，从而影响其疗效。吡格列酮可能诱导CYP3A4并抑制肠道OATT1B1的功能，从而降低阿托伐他汀钙的血浆浓度，导致治疗失败。曲格列酮适度降低辛伐他汀 AUC 和峰浓度。卡马西平是一种有效的 CYP3A4 诱导剂。辛伐他汀与该药合用时，其AUC和峰浓度明显降低，消除半衰期明显缩短，表明卡马西平可降低辛伐他汀在体内的暴露，加速其在体内的暴露。因此，应避免两种药物合用。

由于药物相互作用对他汀类药物的安全性有显着影响，避免联合使用会增加他汀类药物血药浓度的药物血浆复钙时间，对预防他汀类药物相关的不良反应具有重要意义。近年来，国内外均发表了关于他汀类药物临床应用的指南或共识，如：

美国心脏协会建议：避免辛伐他汀与环孢素、他克莫司、吉非罗齐等同时使用辛伐他汀与胺碘酮、氨氯地平、地尔硫卓/维拉帕米尔、替格瑞洛等药物合用时，日剂量不应超过分别为20mg、20mg、10mg和40mg。

加拿大共识建议：辛伐他汀与唑类抗真菌药、大环内酯类抗生素、蛋白酶抑制剂、达那唑、环孢素、吉非罗齐、特拉匹韦等药物合用列为配伍禁忌，辛伐他汀剂量不宜超过20mg/d时与胺碘酮、氨氯地平合用，与地尔硫卓、维拉帕米、决奈达隆合用时剂量不应超过10mg/d。 d;阿托伐他汀钙与唑类抗真菌药、大环内酯类抗菌药、蛋白酶抑制剂等药物合用剂量不宜超过20mg/d。

《老年人血脂异常他汀类药物应用中国专家共识》指出阿托伐他汀钙应避免与环孢素合用，阿托伐他汀钙应避免与蛋白酶抑制剂、克拉霉素、伊曲康唑和其他药物不宜超过20mg/d；辛伐他汀应避免与酮康唑、泊沙康唑、环孢菌素、吉非罗齐等酶抑制剂合用，剂量不应大于维拉帕米/地尔硫卓10mg/d，与胺碘酮合用时剂量不应超过20mg/d。尽管不同国家的指南和共识对他汀类药物（尤其是辛伐他汀类药物）与CYP3A4抑制剂的联合用药并不完全一致，但均一致认为CYP3A4抑制剂可显着影响他汀类药物的代谢，增加不良反应。因此，临床医师和药师在临床工作中应密切关注药物相互作用对他汀类药物疗效和不良反应的影响，监测相关不良反应的发生情况，及时发现和调整，避免更多严重损坏。

阿托伐他汀钙的临床常用推荐剂量为每天10-20毫克，最高剂量可达每天80毫克。但在中国，降脂推荐使用中等强度的药物，阿托伐他汀钙的常用剂量为20mg/d。因此，该药的常用剂量与最大允许剂量相差数倍，存在较大的安全余量。

看看文章开头提到的六种降压药能不能和他汀类药物合用：

硝苯地平、氨氯地平和阿托伐他汀联合使用是安全的。但剂量控制在每天20mg以内。临床常用氨氯地平5mg加阿托伐他汀10mg或20mg。地尔硫卓（合心爽、天而心）和维拉帕米（维拉帕米）是药物酶3A4的抑制剂。与维拉帕米/地尔硫卓合用时，剂量不应超过10mg/d，并非不可能。结合使用。氯沙坦钾。氯沙坦钾可分别被 CYP3A4 和 CYP2C9 代谢。药物相互作用中，氯沙坦钾与阿托伐他汀无明显相互作用，临床上常联合使用，安全。药物非莫沙坦尚未在中国上市。

从以上介绍可以看出，阿托伐他汀钙等他汀类药物可与硝苯地平、氨氯地平、维拉帕米、地尔硫卓、氯沙坦等降压药合用。