是什么使我们成为人类？新的遗传比较技术揭示了人脑和面部的进化

斯坦福大学开发的新的基因比较技术可以对人脑和面部的进化进行细致的研究。

在另一项研究中，研究人员使用一种新技术比较了人类和黑猩猩与大脑和面部发育有关的基因调控。在这两种情况下，他们都发现了这些物种之间的新遗传差异。

研究人类进化的最好方法之一是将我们与进化上与我们密切相关的非人类物种进行比较。这种亲密关系可以帮助科学家精确地缩小使我们成为人类的范围，但是范围如此狭窄以至于很难定义。为了解决这个问题，斯坦福大学的研究人员开发了一种新技术来比较遗传差异。

通过使用该技术的两组独立实验，研究人员发现了人类与黑猩猩之间的新遗传差异。他们发现基因SSTR2的表达存在显着差异，该基因调节大脑皮层中神经元的活性，并已与人类与某些神经精神疾病（例如阿尔茨海默氏痴呆症和精神分裂症）以及与面部相关的基因EVC2相关联形状。结果分别于3月17日在《自然》和《自然遗传学》上发表。

先前研究的图像，来自精神病学和行为科学副教授Sergiu Pașca实验室中的人类皮层球状体。

“研究人类进化很重要，不仅要了解我们来自何处，而且还要解释为什么人类会患上其他物种所没有的如此多的疾病，”斯坦福大学遗传学研究生最近的一本书的主要作者雷切尔·阿格利亚（Rachel Agoglia）说。自然报。

TheNaturepaper详细介绍了这项新技术，该技术涉及将经过修饰的人类和黑猩猩皮肤细胞融合起来，使其像干细胞一样，这些细胞具有很高的延展性，可以转化为其他多种细胞类型（尽管不是完整的生物体）。

斯坦福大学人文与科学学院生物学副教授亨特·弗雷泽（Hunter Fraser）表示：“通过让我们精确地并排比较人类和黑猩猩的基因及其活性，这些细胞在这类研究中具有非常重要的特定目的。” 。弗雷泽（Fraser）是《自然遗传学》的资深作者，也是与《斯坦福医学院》的精神病学和行为科学副教授Sergiu Pașca共同撰写的《自然》。

紧密比较

弗雷泽实验室特别感兴趣的是人类和其他灵长类动物的遗传学如何在顺式调控元件水平进行比较，从而影响附近基因（位于同一DNA分子或染色体上）的表达。另一种叫做反调节因子，可以调节远距离基因在基因组其他地方的其他染色体上的表达。由于它们的广泛作用，与顺式调节元件相比，紧密相关的物种之间的反式调节因子（例如蛋白质）变化的可能性较小。

但是，即使科学家可以从人类和黑猩猩获得类似的细胞，也存在混淆因素的风险。Pașca解释说，例如，物种之间发育时间的差异是研究大脑发育的重要障碍。这是因为人的大脑和黑猩猩的大脑以不同的速度发育，因此没有直接比较它们的确切方法。通过将人类和黑猩猩的DNA置于同一个细胞核内，科学家可以排除大多数混杂因素。

在使用这些细胞的最初实验中，Agoglia诱使这些细胞形成所谓的皮质球体或类器官-一种紧密模仿哺乳动物哺乳动物大脑皮层的脑细胞束。帕卡（Pașca）实验室一直处于开发脑类器官和类装配体的最前沿，其目的是研究人脑如何组装以及该过程在疾病中如何发生。

“人脑在其大部分发育过程中在分子和细胞水平上基本上是不可及的，因此我们引入了皮质球体，以帮助我们获得这些重要过程的通路，” Pa saidca说，他也是斯​​坦福大脑的Bonnie Uytengsu和家庭总监器官发生。

随着大脑细胞的3D簇在培养皿中发育和成熟，它们的遗传活性模仿了每种物种在早期神经发育中发生的情况。由于人类和黑猩猩的DNA在相同的细胞环境中结合在一起，因此它们处于相同的条件下并平行成熟。因此，观察到的两者遗传活性的任何差异都可以合理地归因于我们两个物种之间的实际遗传差异。

通过研究源自生长了200天的融合细胞的脑类器官，研究人员发现了成千上万个基因，这些基因显示出物种之间的顺式调节差异。他们决定进一步研究这些基因之一-SSTR2-该基因在人类神经元中表达更强，并充当称为生长抑素的神经递质的受体。在人类和黑猩猩细胞之间的后续比较中，研究人员证实了人类皮层细胞中SSTR2的这种蛋白表达升高。此外，当研究人员将黑猩猩细胞和人类细胞暴露于与SSTR2结合的小分子药物时，他们发现人类神经元对该药物的反应要比黑猩猩细胞多得多。

这暗示了神经递质可以改变皮层回路中人类神经元活动的方式。有趣的是，这种神经调节活性也可能与疾病有关，因为已经证明SSTR2与脑部疾病有关。

Pașca说：“灵长类动物大脑的进化可能涉及在神经回路中增加复杂的神经调节功能，在某些情况下会扰动并增加对神经精神疾病的敏感性。”

弗雷泽说，这些结果实质上是“一个概念证明，我们在这些融合细胞中看到的活性实际上与细胞生理有关。”

调查极端差异

对于发表在《自然遗传学》上的实验，研究小组将其融合细胞诱骗到颅神经c细胞中，这些细胞会在颅骨和面部产生骨骼和软骨，并确定面部外观。

“我们对这些类型的细胞很感兴趣，因为面部差异被认为是人类与黑猩猩之间最极端的解剖差异-这些差异实际上会影响我们行为和进化的其他方面，例如进食，感觉，大脑扩张和言语，弗雷泽（Fraser）实验室的博士后学者，《自然遗传学》（Nature Geneticspaper）的主要作者大卫·高赫曼（David Gokhman）说。“此外，人类最常见的先天性疾病与面部结构有关。”

在融合的细胞中，研究人员确定了一种基因表达途径，其在细胞的黑猩猩基因中比在人类基因中具有更高的活性-一种称为EVC2的特定基因，在黑猩猩中的活性似乎是其六倍。现有研究表明，具有无效EVC2基因的人的面孔比其他人的面孔更平坦，这表明该基因可以解释为什么人类的面孔比其他灵长类动物更平坦。

此外，研究人员确定，人与黑猩猩之间有25个与无效EVC2相关的可观察到的面部特征在人与黑猩猩之间存在显着差异-考虑到人的EVC2活性较低，其中23个在研究人员预测的方向上也有所不同。在后续实验中，研究人员降低了小鼠中EVC2的活性，啮齿动物也出现了扁平的面孔。

工具箱中的另一个工具

这个新的实验平台并非旨在取代现有的细胞比较研究，但研究人员希望它能支持有关人类进化以及整个进化的许多新发现。

“人类发展和人类基因组已经得到了很好的研究，”弗雷泽说。“我的实验室对人类进化非常感兴趣，但是，由于我们可以基于如此丰富的知识，因此这项工作还可以更广泛地揭示对进化过程的新见解。”

展望未来，Fraser实验室正在努力将融合细胞分化为其他细胞类型，例如肌肉细胞，其他类型的神经元，皮肤细胞和软骨，以扩展其对人类独特性状的研究。同时，Pașca实验室对研究与星形胶质细胞有关的遗传差异感兴趣。星形胶质细胞是中枢神经系统中的大型多功能细胞，科学家常常忽视了星形胶质细胞，而采用了闪光的神经元。

“尽管人们经常思考神经元如何进化，但我们不应低估星形胶质细胞在进化过程中的变化。仅人类星形胶质细胞和其他灵长类动物的星形胶质细胞之间的大小差异就很大。” Pașca说。“我的导师，已故的本·巴里斯（Ben Barres）称星形胶质细胞为“人类的基础”，我们绝对认为他在从事某些工作。

参考：

Rachel M. Agoglia，Sun Danqiong Sun，Fikri Birey，Se-Jin Yoon，Yuki Miura，Karen Sabatini，Sergiu P.Pașca和Hunter B. Fraser于2021年3月17日在《自然》杂志上发表的“原始细胞融合解散了基因调控在神经发育中的作用”。 DOI：
10.1038 / s41586-021-03343-3

David Gokhman，Rachel M. Agoglia，Maia Kinnebrew，Wei Gordon，孙丹琼，Vivek K. Bajpai，Sahin Naqvi，Coral Chen，Anthony Chan，Chider Chen，德米特里·彼得罗夫（Dmitri A.
10.1038 / s41588-021-00804-3

斯坦福大学《自然》杂志的其他合著者是前研究助理孙丹琼，博士后学者Fikri Birey，高级研究科学家Se-Jin Yoon，博士后学者Yuki Miura和前研究助理Karen Sabatini。

这项工作是由Stanford Bio-X跨学科计划种子基金，美国国立卫生研究院，国防部，斯坦福大学计算，进化与人类基因组学中心，斯坦福大学医学院院长联谊会，MCHRI，美国癫痫病学会，斯坦福大学（Stanford Wu Tsai）神经科学研究所的“脑振兴和人脑器官发生大计划”，关爱研究基金，纽约干细胞罗伯逊研究奖和陈·扎克伯格·本·巴雷斯研究奖。

斯坦福大学《自然遗传学》论文的其他合著者是研究生Maia Kinnebrew。前本科生魏戈登；前技术员孙丹琼；博士后研究员Vivek Bajpai和Sahin Naqvi；德米特里·彼得罗夫（Dmitri Petrov），人文与科学学院的米歇尔（Michelle）和凯文·道格拉斯（Kevin Douglas）教授； Joanna Wysocka，Lorry Lokey教授兼发育生物学教授；以及生物化学和医学副教授Rajat Rohatgi。来自加利福尼亚大学旧金山分校的研究人员；密歇根大学安娜堡分校；耶克斯国家灵长类动物研究中心；埃默里大学医学院；和宾夕法尼亚大学也是合著者。

这项工作是由人类前沿，罗斯柴尔德和祖克曼研究金以及美国国立卫生研究院资助的。

弗雷泽（Fraser）是斯坦福Bio-X，母婴健康研究所（MCHRI）和斯坦福癌症研究所的成员。Pașca是Stanford Bio-X，MCHRI和吴仔神经科学研究所的成员，也是Stanford ChEM-H的研究员。