染色体实际上看起来与高中教科书中的图片截然不同

使用多路荧光原位杂交和超分辨率显微镜创建了染色质的彩色图像。

单细胞中人类染色体的高分辨率3D图像揭示了DNA结构如何影响其功能。

在高中教科书中，人类染色体被描绘为像两个卡住的热狗一样的奇异X射线。但是这些图像远非准确的。Su Jun-Han说：“在90％的时间里，染色体并不像那样存在。”

去年，在Su博士获得博士学位之前，他和三位目前的博士学位。文理学院研究生院的候选人-蒲政，Seon Kinrot和Bogdan Bintu-捕获了人类染色体的高分辨率3D图像，这是我们DNA的复杂巢穴。现在，这些图像可以提供足够的证据，将那些X改变为更复杂但更准确的符号，不仅可以教导下一代科学家，还可以帮助当代人揭开关于染色体结构如何影响功能的谜团。

所有的生物，包括人类在内，都必须创造新的细胞来替代那些太老旧而无法正常工作的细胞。要做到这一点，细胞可以形成并复制其DNA，然后将其包裹在染色质（染色体内部的物质）中的迷宫图书馆中。沿一条直线延伸，单个细胞中的DNA可以达到六英尺，所有这些都包裹在细胞核中紧密而复杂的结构中。复制或重新缠绕该遗传材料可能只是一个错误，可能导致基因突变或功能失常。

放大到足以看到染色质结构的位置很难。但是，要同时兼顾结构和功能仍然很困难。现在，在8月《细胞》杂志上发表的一篇论文中，庄和她的团队报告了一种将染色质的结构和行为成像在一起的新方法，将这些点连接起来，以确定一个点如何影响另一个点以维持正常功能或引起疾病。

“确定3D组织非常重要，”庄壮（David B. Arnold）的科学教授说，“了解该组织的分子机制并了解该组织如何调节基因组功能。”

利用新的高分辨率3D成像方法，研究小组开始从所有46条染色体的宽镜头图像和一个染色体的一个部分的特写镜头中构建染色体图。为了成像仍然无法成像的物体，他们捕获了沿着每个DNA链的连接点（“基因组位点”）。通过连接许多点，它们可以形成染色质结构的全面图像。

但是有一个障碍。庄说，以前，他们可以成像和识别的点的数量受到它们可以一起成像的颜色数量的限制：三个。三个点不能构成全面的图片。

因此，庄和她的团队提出了一种循序渐进的方法：成像三个不同的基因座，淬灭信号，然后快速连续成像另外三个。使用该技术，每个点都有两个识别标记：颜色和图像圆角。

庄说：“现在，我们实际上已经同时对60个基因座进行了成像和定位，而且很重要的是进行了识别。”

尽管如此，要覆盖整个基因组，他们还需要更多（数千个），因此他们转向了一种已经用于组织和存储大量信息的语言：二进制。通过在不同的染色质基因座上印制二进制条形码，它们可以成像更多的基因座，并在以后对其身份进行解码。例如，在第一轮而不是第二轮中成像的分子将获得以“ 10”开头的条形码。通过使用20位条形码，该团队可以在20轮成像中区分2,000个分子。“以这种组合方式，我们可以更快地增加成像和识别的分子数量，”庄说。

利用这项技术，研究小组为每个细胞成像了约2,000个染色质基因座，比他们以前的工作增加了十倍以上，足以形成高分辨率图像，显示出其原生栖息地中染色体的结构。但是他们并没有就此止步：他们还对转录活性（当RNA从DNA复制遗传物质时）和核结构（如核斑点和核仁）进行成像。

借助他们的3D Google基因组Google地图，他们可以开始分析结构随时间的变化以及这些领土运动如何帮助或损害细胞裂解和复制。

研究人员已经知道，染色质可分为不同的区域和领域（例如沙漠与城市）。但是，这些地形在不同细胞类型中的外观以及它们如何发挥作用仍是未知的。通过他们的高分辨率图像，Zhuang和研究小组确定了具有很多基因（“富含基因”）的区域倾向于聚集到任何染色体上的相似区域。但是，只有少数几个基因（“缺乏基因”）的区域共享同一条染色体，它们才会聚集在一起。一种理论是，基因丰富的区域，它们是基因转录的活性位点，像工厂一样汇聚在一起，以提高生产效率。

虽然在确认这一理论之前还需要进行更多的研究，但现在可以肯定的是：局部染色质环境会影响转录活性。结构确实会影响功能。研究小组还发现，即使在其他相同的细胞中，也没有两条染色体看起来相同。要发现人体每个细胞中的每条染色体看起来像什么，将比一个实验室独自承担更多的工作。

庄说：“仅靠我们的工作是不可能的。”“我们需要以许多实验室的工作为基础，以便获得全面的了解。”

参考：Su Jun-Han Su，Pu Zheng，Seon S.Kinrot，Bogdan Bintu和Xiaoxiao Zhuang的“染色体的3D组织和转录活性的基因组规模成像”，2020年8月20日，Cell.DOI：
10.1016 / j.cell.2020.07.032