干细胞研究人员重新激活实验室中的“备用基因”追求Rett综合征治疗

“开发新疗法的第一步是弄清楚X染色体重新激活的实际工作。”博士研究人员Adrian Janiszewski（左）和Irene Talon（中间）与助理教授Vincent Pasqu（右）来自Ku Leuven。

文森特Pasque和他的团队有一个机制的解开部分，可以有一天有助于治疗Rett综合征和与X染色体相关的其他遗传疾病。

女性和大多数女性哺乳动物有两个X染色体，但其中只有其中一个在任何给定的细胞中都是活性的。通过在胚胎发育的早期阶段的翻转过程中选择该活性X染色体：每种染色体有50/50机会剩余活性并开始表达其基因，或通过过程灭活被称为X染色体失活。

X染色体灭活是一个完全正常的过程，但是当其中一个X染色体带有缺陷的基因时，后果可能会毁灭。这是患有综合征的女性患者的情况：在每个细胞中的一个染色体变为无活性后，大约一半的患者的细胞将使用缺陷基因。曾经出生，女孩们遭受逐步丧失运动技能和言论。患有Rett综合征的男性患者只有一个X染色体，因此没有基因的健康副本来弥补缺陷的副本;这些患者通常会死于前胎。

那么我们如何治疗Rett综合征和其他X链接障碍？从理论上讲，答案很简单：在使用缺陷基因的细胞中，我们重新激活无效X染色体上的健康拷贝。然而，在实践中，说得更容易完成。

Ku Leuven的Vincent Pasqu Lab的干细胞研究人员以及来自Jean Christophe Marine Lab（VIB / KU Leuven）和伊迪丝的研究人员一起被解雇了一部分拼图。在出版在基因组研究中的一篇文章中，它们对X染色体再激活的潜在机制呈现出新的发现。

大多数雌性哺乳动物具有两个X染色体，但其中只有一个在任何给定的细胞中都是活性的。在上面的图像中，黄色箭头指向无效X染色体。DNA以蓝色显示。主动标记以绿色的洋红色和压制标记显示。

该研究的联合主导作者，开发新疗法的第一步是如何弄清楚X染色体重新激活实际上的作品，解释了Adrian Janiszewski（Ku Leuven）。“在正常情况下，在胚胎发育的早期阶段之一期间，无活性X染色体再次变得活跃。我们使用称为细胞重编程的技术而不是研究胚胎：我们从女性小鼠中服用成人细胞，并将其重编程为培养皿中的所谓诱导的多能干细胞或IPS细胞，其类似于胚胎干细胞但不是来自早期胚胎。“

将雌性成人细胞重新编程为IPS细胞时，X染色体再次变得活跃。换句话说：重新激活开始在显微镜下发生。 - 文森特帕斯克

这项研究的高级作者Vincent Pasque助理教授继续：“使用IPS细胞具有许多优点。最重要的是，当您将雌性成人细胞重新编程为IPS细胞时，X染色体均再次激活。换句话说：X染色体再激活开始在你的显微镜下发生。“

这项研究的第二次联合主导作者艾琳·哈隆（古雷文）仍在继续：“我们在整个X染色体再激活过程中监测了近200种不同的X键基因。我们发现的是重新激活逐渐发生：不同的基因需要不同的时间再次活跃。我们的研究结果表明，这种速度差的解释是基因在X染色体上的3D空间中基因的位置和蛋白质（转录因子）的作用，特别是酶（组蛋白脱乙酰酶）。“

助理教授Vincent Pasque（Ku Leuven）。

虽然这是拼图的一部分，但很多工作仍有待完成，文森特Pasque总结。“重要的是要记住我们正在谈论这里的基础知识。为Rett综合征和类似疾病的治疗产生贡献是我们的长期目标，但它将需要一段时间才能到达那里，并且有很多障碍克服。“

“我们仍然需要Pu出如何使用单个基因的机制，如何安全地在患者中进行，以及如何靶向大脑中的右细胞。我们尚未知道如何克服这些强大的挑战，但我们知道对如何工作的重要性是关键第一步的基础知识。这就是科学的工作原理：这是一个缓慢的过程。“

我们需要知道X染色体重新激活的INS和OUT，我们可以尝试使用用于治疗的机制。 - 文森特帕斯克

“现在我们已经确定了涉及X染色体重新激活的三个因素，我们可以开始试验，了解更多关于他们的确切角色。我们需要知道X染色体重新激活的INS和OUT，我们可以尝试使用用于治疗的机制。这就是为什么基本研究如此重要。“

参考：“动态逆转随机X染色体在IPSC重新编程期间的灭活”由Adrian Janiszewski，Irene Talon，Joel Chappell，Samuel Concemet，Juan Song，Natalie De Geest，San Gerveets，奥斯卡Marin-Bejar，Caterina Provenzano，Lotte Vanheer， Jean Christophe Marine，Florian Rambow和Vincent Pasque，2019年9月12日，Genome Research.doi：
10.1101 / GR.249706.119