化学家在两种癌症药物之间发现意外的协同作用

麻省理工学院研究人员正在作为治疗癌症的潜在药物发展核糖核酸酶。在一项新的研究中，他们发现，当用已批准称为激酶抑制剂的药物给予药物时，药物更好地工作。图像：麻省理工学院新闻

一类称为蛋白激酶抑制剂的癌症药物是对黑色素瘤最有效的治疗之一。然而，在许多情况下，肿瘤最终对药物抵抗力并导致患者复发。

麻省理工学院的一项新研究表明，将激酶抑制剂与已知的核糖核酸酶称为核糖核酸酶的实验药物可以导致更好的结果。在用人类癌细胞的测试中，研究人员发现，两种药物一起杀死了比自己的药物更有效地杀死细胞。罗纳德·波雷斯表示，该组合也有助于防止肿瘤发育耐药性，罗纳德·雷斯，在麻省理工学院的化学教授。

“我们发现，这种核糖核酸酶药物可以与其他癌症化学治疗剂有利地配对，而不仅仅是在潜在的生物化学方面对逻辑意识，”Raines说。

Raines是该研究的高级作者，它在12月3日出现的分子癌治疗中，并于11月20日在“在线第一”部分发布。麦迪逊大学威斯康星大学的前研究生Trish Hoang是该研究的主要作者。

意外的链接

核糖核糖核酸酶是由分解RNA分子的所有人体细胞产生的酶。它们降低不再需要的细胞RNA，并且有助于防御病毒RNA。由于Ribonuclase通过损坏其RNA杀死细胞的能力，因此在大约二十年内致力于将这些酶作为癌症药物发展为癌症药物。

他的实验室也一直在研究已经进化以帮助细胞防御核糖核酸酶的蛋白质，如果未经检查，这可能是非常破坏性的。这种蛋白质称为核糖核酸酶抑制剂，与核糖核酸酶结合，半衰期至少为三个月 - 最强的天然存在的蛋白质结合相互作用。“这意味着应该是核糖核结核酶入侵细胞，有一个令人难以置信的防御系统，”Raines说。

为了创建核糖核酸酶员药物进行测试，研究人员改性了，使核糖核酸酶抑制剂不会紧密地结合 - 相互作用的半衰期仅为几秒钟。该药物的一个版本现在处于1期临床试验，其中它以约20％的患者稳定了该疾病。

在新的研究中，研究人员发现核糖核酸酶和蛋白激酶酶（蛋白质激酶抑制剂的靶向酶之间的意外联系，这导致他们发现两种药物可以在使用时比一个人单独使用比任何一种药物更好地杀死癌细胞。

当Hoang决定尝试在人体细胞中而不是大肠杆菌中生产的核糖核酸酶抑制剂蛋白，通常用于生产蛋白质的核糖核酸酶抑制剂蛋白。她发现人细胞产生的版本虽然在氨基酸序列中与细菌产生的蛋白质相同，但富于核糖核酸酶的强烈结合100倍。这使得从几个月到几十年的互动的半衰期 - 以前闻所未闻的蛋白质结合强度。

研究人员假设，人体细胞以某种方式改性抑制剂，使其更加紧密地结合。他们的研究表明，实际上，人体细胞产生的抑制剂与其加入磷酸盐。这种“磷酸化”使抑制剂比以前怀疑的人更强烈地束缚。

研究人员还发现，磷酸化由蛋白激酶进行，该蛋白激酶是称为ERK的细胞信号传导途径的一部分。该途径控制细胞如何应对生长因子，癌细胞通常过度活跃。蛋白激酶抑制剂Trametinib和Dabrafenib用于治疗黑色素瘤，可以关闭ERK途径。

“这是两种不同策略的偶然交叉口，因为我们推理，如果我们可以使用这些药物阻止核糖核酸酶抑制剂的磷酸化，那么我们可以使核糖核糖酶在杀死癌细胞时更有效，”Raines说。

打击抵抗

人对黑色素瘤细胞的测试支持了这个想法。激酶抑制剂加上核糖核酸酶的组合对癌细胞最长的是致死的，并且药物在较低浓度下有效。激酶抑制剂防止核糖核酸酶抑制剂磷酸化，使其较弱并允许核糖核酸酶更自由以进行其功能并破坏RNA。

Raines说，如果人类患者中同样存在于人类患者的真实，这种方法可能导致副作用减少，肿瘤细胞的可能性较低。研究人员现在希望在小鼠中测试这种药物组合，作为测试临床试验组合的一步。

“我们希望我们能够探讨与众多众多制药公司的关系，这些公司开发ERK途径抑制剂，与激酶抑制剂一起使用我们的核糖核酸酶药物，”Raines说。

研究人员还有工程，不会产生核糖核酸酶的小鼠，他们计划用于进一步研究这些酶的生物学功能。

该研究由美国国立卫生研究院资助。

出版物：Trish T. Hoang，等人，“人核糖核酸酶变异和ERK途径抑制剂表现出对癌细胞的高度协同毒性”，“分子癌治疗方法，2018年; DOI：10.1158 / 1535-7163.mct-18-0724