新疫苗消除了大肿瘤和肿瘤转移

该扫描电子显微图像显示了呈现肿瘤表达的肽的MSR-PEI支架。在小鼠皮下注射后，生物材料中充满了树突状细胞，在这里可以看到它们是与尖刺支架结构相互作用的小圆形形状。

随着癌细胞不断地突变其DNA，它们还会产生蛋白质，这些蛋白质会因其肽序列的微小变化而与正常对应物发生改变。就像我们体内的每个细胞都向我们的免疫系统呈现其肽库的一部分以将自己识别为“自身”一样，癌细胞也会呈现其有缺陷的新肽（或新抗原），从而将自身显示为异源或“非自身”。摄取这些新抗原后，免疫系统的树突状细胞（DC）可以启动强烈的T细胞反应，攻击表达它们的癌细胞。

癌症研究人员已经认识到新抗原作为疫苗靶标的潜力，并且在动物模型和早期人类临床试验中，他们成功地识别并创造了新抗原混合物，可以为患者接种针对自身癌症的疫苗。然而，由于含新抗原的疫苗成分通常需要复杂的化学或物理修饰，并且可以迅速从体内清除新抗原，因此产生有效的疫苗仍然是一项艰巨而繁琐的工作，这可能会限制其向DC的呈递。

哈佛大学威斯生物启发工程研究所，哈佛大学约翰·保尔森工程与应用科学学院（SEAS）和达纳-法伯癌症研究所的一组研究人员发表的一项新研究描述了一种使用可注射支架的疫苗方法装有精选的肿瘤表达肽。在小鼠模型中，疫苗显示出可以消灭大肿瘤和肿瘤转移，创建记忆记忆以实现未来的肿瘤排斥反应，并与检查点疗法紧密结合，这是一种不同的免疫疗法，临床上用于重新评估衰落的抗肿瘤免疫力。癌症患者。

“在免疫疗法中使用新抗原的热情很高，因为预测它们在个体肿瘤中的应用将变得越来越可靠。Wyss Institute核心学院成员David Mooney博士说：“我们的材料方法能够在单个支架中非常轻松有效地混合和匹配预测的新抗原，作为一种运输工具，可以将其插入现有的管道中以实现更有效的个性化癌症治疗。” D.，谁领导了这项研究。他还是Wyss研究所免疫材料平台的负责人，以及SEAS生物工程的Robert P. Pinkas家庭教授。

该团队利用了他们以前开发的可编程生物材料，该材料由微小的中孔硅胶棒（MSR）制成，可以将其注射到皮肤下，然后自发组装成能够吸引和刺激DC的3维支架。在他们的新研究中，他们用聚乙烯亚胺（PEI）覆盖了MSR，聚乙烯亚胺以前曾用于将DNA和蛋白质递送至细胞，并据推测具有免疫刺激作用。“这使我们实现了两件事：它使得多种肽的内在特性的吸收变得容易，而无需进一步修饰它们；”通过被DC和肽一起摄取，PEI在我们的小鼠模型中增强了DC的刺激作用以及随之而来的肿瘤定向的细胞毒性T细胞反应。与Mooney合作，现在是加州大学旧金山分校的博士后研究员。

除了PEI涂层外，疫苗还包含有助于它们吸引DC并增强免疫功能的因素。将它们与缺乏PEI但具有所有其他成分的对照疫苗进行比较后，研究小组发现它们在激活DC种群，刺激其与附近淋巴结中T细胞的相互作用以及驱动循环杀伤性T细胞生成方面具有更高的效率。能够识别肿瘤特异性肽。

这些进展提高了该策略的临床潜力，也将其转化为具有临床上更相关的肿瘤的小鼠模型，研究人员在达纳-法伯癌症研究所癌症免疫学系主任Kai Wucherpfennig博士领导的合作团队的研究下进行了研究。和病毒学。

首先，他们设计了一种疫苗，该疫苗具有人类乳头瘤病毒（HPV）引起的著名E7癌蛋白的模型肽，该模型可引起宫颈癌和其他癌症。令人印象深刻的是，单次注射疫苗可在小鼠中快速彻底地根除HPV肿瘤，其中80％的动物寿命超过150天。相比之下，大多数未经治疗的动物在30天前就死于癌症，而缺乏PEI的对照疫苗和传统配制的疫苗仅能提供大约一半的效果。即使在注射后六个月，接种PEI制剂的动物仍然可以破坏肿瘤细胞，表明它们已经形成了强大的肿瘤免疫记忆。

该团队通过在更具侵略性和难以治疗的肿瘤模型中进行研究，更加紧密地模拟了人类患者未来潜在的新抗原治疗方法。“我们将多达五种最近在小鼠黑素瘤和结肠直肠肿瘤中鉴定出的新抗原引入了我们的生物材料支架中，发现单次注射疫苗可清除肿瘤转移并提供强大的针对肿瘤的免疫反应，与多次注射可媲美。现有的疫苗，”李说。当与免疫检查点疗法相结合时，可以广泛增强杀伤性T细胞对肿瘤的杀伤力，这种方法产生了协同作用，疫苗和检查点疗法均得到了增强。目前在诊所中使用了不同的免疫检查点疗法，但是它们在许多患者和肿瘤中的作用仍然很弱。研究小组认为，将它们与生物材料支持的新抗原方法相结合可以帮助更有效地治疗许多患者。

“这种新的基于生物材料的癌症疫苗疗法具有巨大的临床潜力，因为它通过利用使它们首先出现的过程显着增强了我们攻击肿瘤的能力。Wyss研究所创始理事Donald Ingber博士说，他也是HMS的犹大Folkman教授和波士顿儿童医院的血管生物学计划教授，他是免疫肿瘤学领域令人振奋的下一步。以及SEAS的生物工程学教授。

该研究的其他作者是达纳-法伯癌症研究所的Soumya Badrinath博士和Kai Wucherpfennig博士。博士Wyss Institute和SEAS的Mooney团队的学生Miguel Sobral和Maxence Dellacherie，以及研究生Ting-Yuhhh； Wyss研究所高级研究科学家James Weaver博士，Wyss研究人员亚历山大·斯塔福德和研究人员兽医Amanda Graveline，D.V.M .；奥马尔·阿里（Omar Ali）博士，前怀斯学院研究员。和Jaeyun Kim博士（曾是Mooney团队的博士后研究员，现在是首尔国立大学的副教授）。这项研究由哈佛大学怀斯生物启发工程研究所，美国国立卫生研究院，黑素瘤研究联盟基金会和美国国家科学基金会资助。

出版物：Aileen Weiwei Li等人，“一种增强抗原应答以进行个性化癌症疫苗接种的简便方法，” Nature Materials（2018）doi：10.1038 / s41563-018-0028-2