新研究表明抑制蛋白质可减少小鼠的癌症扩散

CHI3L1蛋白的失调使黑色素瘤（黑斑）扩散到小鼠的肺部。与左侧的肺癌相比，CHI3L1在右侧的肺部相对不受检查，而左侧的肺部癌症扩散少得多。

布朗大学的一项最新发表的研究表明，阻断一种称为“几丁质酶3-like-1”的特定蛋白质似乎是减少小鼠黑色素瘤或乳腺癌扩散的关键。

罗德岛州普罗维登斯市（布朗大学）—科学家们发现，降低人类和许多其他动物中常见的特定蛋白质的水平或阻断这种水平，可以减缓两种不同类型的癌症向小鼠肺部的扩散。研究表明，当蛋白质失调时，它有助于为癌症的扩散铺平道路，并建议解决这种失调是抵抗转移的重要途径。

布朗大学医学与生物科学系主任杰克·A·埃里亚斯博士说：“我们认为每个人都含有几丁质酶3-like-1（CHI3L1），因为它在我们抵抗感染的能力中起着重要作用。”一项新研究的作者，该研究在线发表在《癌症研究》杂志上。“但是本文显示的一件事是，诱导这种分子似乎对肿瘤扩散的能力非常重要。”

其他研究表明，蛋白质水平高的癌症患者（在人中也称为YKL-40）比水平较低的癌症患者的预后明显差。

在这项新研究中，布朗和耶鲁大学的研究人员试图确定这种蛋白质仅仅是癌症扩散的指标，还是在该过程中起着有意义的作用。埃里亚斯（Elias）的实验室对这种蛋白质在包括特发性肺纤维化和哮喘在内的其他疾病中进行了深入研究，并显示了蛋白质在每种疾病中都具有关键作用。

为了找到答案，他们向小鼠注射了恶性黑色素瘤和乳腺癌细胞，并在减少或阻断CHI3L1的积累后评估了癌症扩散的程度。大多数情况下，他们评估了对肺部的影响，但是当他们也对皮肤进行观察时，发现在那里观察到的影响与肺部的情况相同。

蛋白质和途径

在研究CHI3L1的多年中，Elias的研究小组已经开发出几种修饰蛋白质的方法。布朗的分​​子微生物学和免疫学教授之一，合著者李春根博士已经开发出缺乏该基因的小鼠。该研究小组还开发了针对CHI3L1的抗体，并发现了一种抑制其产生的小分子药物。该小组已经学会了如何操纵蛋白质，这些蛋白质会导致CHI3LI过度驱动或对其施加制动。

在一系列实验中，Elias，Lee及其研究小组系统地使用了所有这些手段，以观察小鼠体内会发生什么，并确定调节蛋白质的途径或分子链。

首先，他们证实CHI3L1水平确实在患有癌症的小鼠中和在人中一样升高。在肺中，它尤其在邻近转移或已扩散的癌症结节的细胞中盛行。

然后，他们比较了具有和不具有产生CHI3L1的遗传能力的小鼠的肺部扩散的乳腺癌和恶性黑色素瘤。与正常产生蛋白质的小鼠相比，没有蛋白质的动物在同一时间段后的传播少得多。同样，用抗体敲低CHI3L1可减少黑色素瘤向肺的扩散。

他们还对缺乏产生信号蛋白7a的蛋白的小鼠进行了相同的实验，该蛋白可以使CHI3L1发挥作用。没有信号蛋白7a的小鼠表达的CHI3L1少得多，并且肺中黑色素瘤的转移少。当研究人员用抗体阻断信号蛋白7a时，他们发现了相同的CHI3L1和转移抑制作用。

他们表明，信号量7a似乎通过与两种中间蛋白相互作用来调节CHI3L1：“β-1整合素”和“ plexin C1”。前者充当CHI3L1的油门踏板，而丛蛋白C1更像是降低其产量的制动器。因此，当他们中和beta-1整合素时，他们看到的CHI3L1更少，而且转移也更少。当他们中和或降低plexin C1时，他们会看到更多的CHI3L1和更多的转移。

临床考虑

Elias说，CHI3L1途径的激活似乎能够使两种不同的癌症（可能在两种不同的组织中）扩散，这一发现表明它可能具有更广泛的作用。

他说：“这使我们相信，这可能是转移产生的基本途径。”

他说，需要做更多的研究来确保，例如，确定CHI3L1如何使癌症扩散。

他说：“我们知道哪些分子参与了这一过程。”“我们不知道它们在哪里，哪些在肿瘤上，哪些在肿瘤周围的正常组织中。”

由于Elias实验室的重点是肺病学，研究人员希望其他器官的专家将在人体其他部位研究CHI3L1，以确定它在这些部位是否发挥相同的作用。

Elias和Lee说，如果进一步的研究加强了CHI3L1失调是癌症扩散的基本促成因素的证据，那么开发一种药物或生物疗法以恢复适当的调控将值得尝试。为了希望开发一种哮喘治疗药物，该小组已经在致力于将其在小鼠中使用的抑制CHI3L1的抗体转化为与人类兼容的抗体。

埃里亚斯说，一项长期的愿景可能是防止手术切除患者的主要肿瘤后癌症扩散。

“如果您以这种方式治疗它们，是否可以预防或真正延缓肿瘤的扩散，并给人更长寿和更好的生活？”他说。“这就是为什么我们对将这些研究从老鼠推向人类感到兴奋的原因。”

除Elias和Lee外，其他作者还包括马兵，Erica Herzog，彭雪岩，李昌敏，陈晓松，Sara Rockwell，Ja Seok Koo，Harriet Kluger，Roy Herbst和Mario Sznol。

国立卫生研究院资助了该研究（拨款R01-HL-093017和UO1-HL-108638）。

出版物：马兵等，“几丁质酶3-like-1和Semaphorin 7A在肺部黑色素瘤转移中的作用”，《癌症研究》，2014年；土井：10.1158 / 0008-5472.CAN-13-3339

图像：埃里亚斯实验室/布朗大学