帕金基因水平升高可延缓衰老过程

在此图像中，当基因parkin过表达时，在衰老的苍蝇大脑中积累的蛋白质聚集体（绿色）更少。（F-肌动蛋白是一种细胞骨架蛋白，显示为红色，而细胞核显示为蓝色。）

在一项新的研究中，加州大学洛杉矶分校的研究人员提高了果蝇细胞中的帕金蛋白水平，发现与未接受额外帕金蛋白的对照组相比，这种方法将其寿命延长了25％以上。

加州大学洛杉矶分校的生命科学家已经鉴定出一种先前与帕金森氏病有关的基因，该基因可以延缓衰老的发作并延长果蝇的健康寿命。他们说，这项研究可能会对人类的衰老和疾病产生重要影响。

该基因被称为Parkin，至少具有两个重要功能：它标记了受损的蛋白质，因此细胞可以在它们变得有毒之前就将其丢弃，并且据信在从细胞中清除受损的线粒体中起着关键作用。

加州大学洛杉矶分校（UCLA）整合生物学和生理学副教授，该研究的高级作者戴维·沃克（David Walker）表示：“衰老是许多神经退行性疾病发展和进程的主要危险因素。”“我们认为我们的发现揭示了连接这些过程的分子机制。”

在这项发表在《美国国家科学院院刊》早期在线版本上的研究中，沃克和他的同事们证明，帕金可以调节果蝇的衰老过程，而果蝇的寿命通常不到两个月。研究人员提高了果蝇细胞中的帕金蛋白水平，发现与未接受额外帕金蛋白的对照组相比，这可以延长其寿命25％以上。

沃克说：“在对照组中，苍蝇在第50天时全部死亡。”“在帕金菌素过度表达的人群中，近50％的人口在50天后还活着。我们只操纵了它们大约15,000个基因中的一个，但是对生物体的影响却是深远的。”

沃克实验室的博士后学者，该研究的主要作者阿尼尔·拉纳说：“仅通过增加帕金菌素的水平，它们的寿命就会大大延长，同时又保持健康，活跃和肥沃。”“这是我们希望在老化研究中实现的目标–不仅要延长他们的寿命，而且要延长他们的健康寿命。”

生物学家认为，增加帕金森蛋白表达的疗法可能会延迟帕金森氏病和其他与年龄有关的疾病的发作和发展。（如果帕金听起来与帕金森有关，那就是。虽然绝大多数患有这种疾病的人都长于老年，但某些天生具有帕金森基因突变的人会出现帕金森氏样的早发症状。

Walker说：“我们的研究可能告诉我们，Parkin可能是神经退行性疾病以及其他衰老疾病的重要治疗靶标。”“我们认为，与其一一研究衰老的疾病（帕金森氏病，阿尔茨海默氏病，癌症，中风，心血管疾病，糖尿病），我们相信可以干预衰老过程并延缓许多此类疾病的发作。我们还没有到那儿，当然可能要花很多年，但这就是我们的目标。”

‘我们牢房里的垃圾人开始罢工’

为了正确发挥功能，蛋白质必须正确折叠，并且必须以复杂的方式折叠。随着年龄的增长，我们的细胞会积累受损或错误折叠的蛋白质。当蛋白质折叠不正确时，细胞机器有时可以对其进行修复。加州大学洛杉矶分校分子生物学研究所的成员沃克说，当无法做到这一点时，帕金可使细胞丢弃受损的蛋白质。

他说：“如果蛋白质被破坏而无法修复，则细胞可以识别出这种蛋白质并在其变得有毒之前就将其消除。”“将其视为蜂窝式垃圾处理场。帕金有助于标记受损的蛋白质以进行处理。这就像帕金在被破坏的蛋白质上贴了一个标签，上面写着“降解我”，然后细胞去除了这种蛋白质。这个过程似乎随着年龄的增长而下降。随着年龄的增长，牢房中的垃圾工人开始罢工。过度表达的帕金似乎告诉他们重新开始工作。

Rana专注于在细胞和组织水平上增加Parkin活性的作用。帕金森氏菌含量增加的果蝇在高龄时显示出更少的受损蛋白质吗？沃克说：“的确是一个了不起的发现。”

最近显示，帕金森对线粒体起着类似重要的作用，线粒体是细胞中的微小发电机，控制细胞的生长并告诉细胞何时存活和死亡。沃克说，随着年龄的增长，线粒体的效率降低，活动性降低，线粒体活性的丧失与阿尔茨海默氏症，帕金森氏症和其他神经退行性疾病以及衰老过程有关。

帕金斯似乎可以通过标记或改变其外膜结构来降解受损的线粒体，实际上告诉细胞：“这是受损的并可能具有毒性。摆脱它。”

如果帕金好，更多的帕金会更好吗？

研究人员发现，增加的帕金可以延长果蝇的寿命，但拉娜还发现，过多的帕金可以起到相反的作用-它对果蝇具有毒性。当他将正常数量的帕金加倍时，果蝇的寿命大大延长，但是当他将其数量增加30倍时，果蝇更快地死亡。

Rana说：“如果用过多的帕金森轰炸细胞，它可能会开始清除健康的蛋白质。”

但是，在较低剂量下，科学家们没有发现不良反应。沃克认为，果蝇是研究具有衰老基因的人类衰老的好模型，因为科学家们知道所有果蝇的基因，并且可以打开和关闭个体基因。

Walker指出，以前的研究表明，当您去除Parkin时，果蝇会更快死亡。

沃克（Walker）和拉娜（Rana）不知道人体中最适量的Parkin是多少。

生物学家增加了果蝇中每个细胞的帕金活性，而拉娜也进行了一项实验，他只在神经系统中增加了帕金表达。这也足以使苍蝇的寿命更长。

“这告诉我们帕金在衰老过程中具有神经保护作用，”沃克说。“但是，当我们在任何地方增加其表达时，帕金森的有益效果会更大-两倍。”

Rana说：“我们从一开始就对这项研究感到兴奋，但后来还不知道寿命的增长会如此令人印象深刻。”

该新闻稿附带的图片显示，正常苍蝇（左图）和年龄相匹配的大脑中神经元帕金水平升高（右图）的大脑老化中，受损蛋白质的团块或聚集体。可以看出，在衰老的大脑中增加帕金水平会减少聚集蛋白的积累。

Rana说，科学家发现这种蛋白质的聚集也发生在包括人类在内的哺乳动物中。

“想象一下蛋白质垃圾堆积对细胞造成的损害，”沃克说。“随着帕金含量的增加，垃圾已经被收集起来。没有它，应丢弃的垃圾将堆积在细胞中。”

沃克的研究是由美国国立卫生研究院国家老龄研究所（拨款R01 AG037514和R01 AG040288）和埃里森医学基金会（Ellison Medical Foundation）资助的。Rana得到了荷兰科学研究组织的Rubicon奖学金的支持，在那里他获得了博士学位（格罗宁根大学）。沃克实验室的UCLA博士后学者迈克尔·里拉（Michael Rera）是PNAS研究的合著者。

出版物：Anil Rana，Michael Rera和David W. Walker，“衰老过程中的Parkin过表达降低蛋白毒性，改变线粒体动力学并延长寿命”，PNAS，2013年：doi：10.1073 / pnas.1216197110

图像：Anil Rana /加州大学洛杉矶分校生命科学