美国癌症研究院：Repotrectinib来说靶点研究报告（二）

1“一石三鸟”瑞波替尼：ROS1、TRK和ALK都是靶点

癌症患者要使用靶向药物，他们必须有目标。靶向药物的靶点是癌细胞中具有基因突变的蛋白质。对于 Repotrectinib，不仅有一个靶点，而是三个靶点：ROS1、TRK 和 ALK。这三个靶点有一个特点：都是激酶！当发生基因突变时，激酶的活性会增加，这就是导致癌细胞增殖的原因。

为什么靶向药物可以治疗三个突变基因？

如果把激酶的活性中心比作一把锁，那么靶向药物就是钥匙，但钥匙不是用来开锁的，而是用来锁门的。激酶被“锁定”后，就失去了功能，癌细胞也就失去了增殖的动力。

因为这三种激酶的活性中心结构比较相似，所以可以用同一个瑞波替尼来锁定这三种激酶。这就是瑞波替尼可以一石三鸟的原因。

这些基因突变有多普遍？

ALK 和 ROS1 的突变主要发生在非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中。ALK突变比较常见，发生率约为5%[1]，ROS1重排突变发生率约为2%[1, 2]]。这些突变也发生在其他肿瘤中，例如一种罕见的青少年间变性大细胞淋巴瘤，其中 90% 的 ALK 突变呈阳性。

NTRK 基因的融合突变导致 TRK 激酶活性增加，发生在大约 1% 的实体瘤中。什么是实体瘤？肿瘤基本上分为两类，一类是血液和淋巴系统肿瘤，其余是实体瘤，包括常见的肺癌、乳腺癌、结直肠癌和甲状腺癌。

这些突变似乎非常小。如果把癌症比作一块大蛋糕，那么携带这些突变的患者只是小蛋糕。不过，考虑到癌症的基数比较大，哪怕只是小菜一碟，实际病例数也是相当大的。

例如，肺癌是世界上最常见的癌症，每年有200万新发病例[3]，而中国有78万新发病例[4]，80%到85%的肺癌是非小细胞肺癌。因此，每年有数以万计的新患者可以从 ROS1 靶向治疗中受益。

尤其是NTRK等突变出现在各种实体瘤中，获批的靶向药物属于“广谱”抗癌药，可以“不限癌种”，不管是哪种肿瘤，只要有相关突变，可以使用。因此，即使只有1%的实体瘤有这种突变，中国每年也会增加数以万计的潜在用户。

也正因如此，这块蛋糕虽然看起来很小，但依然吸引了新药研发的投入，部分靶向药物已经获批上市。

表：批准的 ALK 和 ROS1、NTRK 靶向药物

在获批的靶向药物中，靶向ALK突变的药物最多，中国出现了“三代同堂”的繁荣时代。显然，作为后来者，瑞波替尼可能连喝汤的机会都没有。

对于其他突变，靶向药物也在美国获得批准。瑞波替尼有什么优势和资本参与小蛋糕的争夺？

2 Repotrectinib 的优势：克服耐药突变

以ROS1为例，克唑替尼是美国FDA批准的第一个靶向药物，于2016年获批用于ROS1突变的NSCLC患者。临床试验结果显示，克唑替尼治疗后客观缓解率为72%，中位PFS为19.3个月，中位OS​​为51.4个月[5]]。

克唑替尼可以说是第一代ROS1靶向药物。患者使用克唑替尼后，会出现耐药性，病情会恶化。产生耐药的原因是激酶发生了“耐药突变”，使得第一代靶向药物失效，需要新一代靶向药物快速上来。

好奇的同学肯定会问：为什么原来的目标变异了？突变如何使原靶向药物失效？

如果把目标蛋白上的“钥匙孔”想象成一张嘴，那么这张嘴需要吃能量分子（ATP）。获得这种能量分子后，靶蛋白就可以发挥作用，促进癌细胞的增殖。靶向药物的原理是阻断ATP，阻止靶蛋白获得能量。

图：与 TrkA 激酶（绿色）结合的 Repotrectinib（红色）的晶体结构（PDB ID：7VKO）

癌细胞有点像病毒：它们特别容易发生基因突变。由于遗传变异，目标蛋白很容易“变形”。使用第一代靶向药物治疗癌症后，原有的癌细胞得到控制，但如果靶点变形，靶向药物就会失去作用，携带这些突变的癌细胞将具有生长优势。随着原有的癌细胞逐渐被替换，患者的病情恶化。

目的蛋白的变形部分可能靠近“关键孔”的最外端，也就是所谓的“溶剂前沿突变”（注：目的蛋白的外面充满了溶剂点突变原理，而不是唾液）。这种异变的出现，意味着钥匙孔变小了，原来的钥匙无法插入钥匙孔，但能量分子ATP很小，仍然可以进入。在ROS1的靶蛋白上，G2032R突变和D2033N突变属于“溶剂前沿突变”。在对克唑替尼突变耐药的患者中，三分之一会出现G2032R突变，5%会出现D2033N突变。在 ALK 和 NTRK 靶标上，G2032R 样突变分别为 ALK G1202R 和 NTRK1 G595R。

目标蛋白的变形部分也可以在“锁孔”中更深。靶向药物的钥匙原本是插入“钥匙孔”，抢占ATP的位置，但蛋白质变形后，根本无法使用。有效插入。相比之下，ATP由于体积小，仍然可以进入，为癌细胞提供能量，让它们疯狂生长。后一种突变称为“看门人突变”（注：这个守卫不是看门人，而更像是一个“内部哨兵”，看守着内部ATP的结合位点。）在ROS1靶点处，L2026M突变是一种“守护突变”。

与一般靶向药物相比，瑞波替尼是不一样的烟火！无论发生“溶剂前沿突变”还是“监护突变”，repotrectinib 都保持活性 [6]。

为什么？

Repotrectinib因其体积小而具有“抗耐药突变”的优势。无论是“溶剂前沿突变”还是“监护突变”，都不影响瑞波替尼进入“钥匙孔”，锁定靶蛋白。

大个子可能有很高的智慧，但小个子实际上更灵活。

图：Repotrectinib是一种“小”抑制剂，其抗癌活性不易受突变影响（原图来自Turning Point Therapeutics网站）

今年 5 月 10 日点突变原理，瑞波替尼获得了 FDA 的“突破性疗法”认定，适用于既往接受过 ROS1 抑制剂治疗但未接受过化疗的非小细胞肺癌患者。

3 瑞波替尼的临床效果如何？

根据分子检测指南的建议，非鳞状NSCLC患者应进行ROS1重排检测，晚期患者若发现突变，应使用ROS1靶向药物。Repotrectinib 对耐药突变具有抗性，并且对最初发生的 ROS1 突变也有效。

一项针对具有 ROS1 突变的晚期非小细胞肺癌患者的 1/2 期临床试验 (TRIDENT-1）) 已启动。根据今年 4 月公布的临床试验结果，71 名未接受靶向治疗的患者通过盲法独立中心成像 (BICR) 评估的确认客观缓解率 (cORR) 为 79% (95% CI: 68, 8< @8))，有 4 名患者达到完全缓解（CR，6%）。这是一个很好的数字。

目前临床研究的数据也表明，患者在使用瑞波替尼作为一手治疗药物后，可以实现长期缓解！在治疗 6 个月后的随访中，91% 的患者有持续缓解（DOR）；在进行了 18 个月的随访检查的患者中，持久反应率为 76%！作为参考，在同一种药物的说服信上，18个月的持续缓解率仅为38%。

更重要的是，此前接受过靶向治疗并出现耐药性ROS1 G2032R突变的17例患者中，瑞波替尼治疗后，cORR仍能达到59%，1例患者完全缓解！

TRIDENT-1临床研究的一部分是在中国进行的，这部分的数据也很好。数据显示，在中国ROS1阳性NSCLC亚组中，瑞波替尼一线治疗后的cORR为91%。在已经接受过其他治疗的三组患者中，cORR 范围为 36% 至 67%。

在安全性方面，患者对药物的耐受性较好，与治疗相关的不良反应大多为轻度（1-2级），无4-5级不良反应。在参加 TRIDENT-1 临床研究的 380 名患者中，治疗期间最常见的不良事件是头晕，总发生率为 61%，其中 76% 的头晕达到 1 级。在接受该阶段的 287 名患者中2 剂量，安全性概况与总体概况一致。

在临床试验中，部分患者为NTRK突变的实体瘤患者，在评估治疗效果的6例患者中，有3例患者达到客观缓解，ORR为50%。

4 可以进入大脑，这也是瑞波替尼的一个优势

对于肺癌，如果疾病进展，最终会发生脑转移。由于血脑屏障的存在，很多药物不能进入大脑，不能治疗脑部病变。

第一代靶向药物对脑转移不能说无效，但效果有限。克唑替尼也是针对ALK突变的靶向药物，在相关NSCLC患者的治疗中，其对脑转移的ORR一般只有20%左右[7]。因此，治疗后病情进展（恶化）的患者一般伴有脑转移的进展[8]。在一项针对 ROS1 突变的 2 期临床试验中，克唑替尼治疗伴或不伴脑转移后的 ORR 没有差异，但脑转移患者的无进展生存期 (PFS) 低于无脑转移患者 [9]。

Repotrectinib是一种可以进入大脑的药物。在动物实验中，瑞波替尼可有效抑制肿瘤脑转移。在 1 期临床试验中，共有 6 名患者有可评估的脑转移。接受治疗后，3例患者脑转移均得到缓解，客观缓解率为100%。

5 离上市还有多远？

瑞波替尼虽然有优势，但如果不获批上市，即使有优势，也不能转化为患者利益，也不能转化为销售。

瑞波替尼离市场还有多远？

瑞波替尼虽然可以一石三鸟，但从临床治疗需求来看，瑞波替尼的靶点只有ROS1和NTRK。

瑞波替尼ROS1靶向治疗NLCLC的临床试验进展最快、数据最多，但只是2期临床试验。是否还需要进行3期临床试验才能申请上市？第三阶段试验需要更多的参与者。由于只有 1% 到 2% 的患者有这些靶向突变，因此如果需要进行 3 期试验来比较疗效，则必须等到猴年才能完成试验。

我们先来看看其他靶向ROS1和NTRK的药物是如何获批的。

上述批准均未获得 3 期临床试验结果，也不需要使用总生存期 (OS) 的金标准。

事实上，为了缩短药品上市时间，FDA建立了非常灵活的机制，但“加速审批”本质上是有条件的审批。理论上，批准后还会进行3期试验。如果在实际使用中发现效果不好，也将撤销批准。

并非所有药物都能获得加速批准。只有持有FDA“突破性疗法”、“快速通道”、“加速批准”等认证的在研药物，才有这样的机会。

截至2022年5月，瑞波替尼已获得三项FDA“突破性疗法”和四项“快速通道”批准。有了这些认证，Repotrectinib 可以根据 2 期临床试验的结果获得 FDA 的批准。因此，如果一切顺利，瑞波替尼今年可以提交新药申请（NDA）。

6年峰值销售额有望达到12亿美元

高盛目前对 Repotrectinib 年销售额峰值的预测为 12 亿美元。能达到这个高峰吗？我们先比较一下其他药物。

克唑替尼的全球销售额在 2017 年达到 5. 9 亿美元，其中包括对 ALK 突变阳性患者的治疗。此后，无论是ALK突变还是ROS1突变，克唑替尼都面临着强大的竞争压力。2021年年报显示，克唑替尼年销售额仍为4.93亿美元。

Larotrectinib 是第一个靶向 NTRK 突变的广谱靶向药物。该药物的保险价格为成人每月 33,000 美元，儿童每月 11,000 美元。估计美国每年有2500-3000名新确诊患者，预计2024年拉罗替尼年销售额可达7.7亿美元。

Entrectinib 2019 年才在美国获批，销售才刚刚起步，目前预计年销售额峰值为 7 亿美元。Repotrectinib和entrectinib都主要针对ROS1、NTRK，所以entrectinib的销量可以作为参考。

因为repotrectinib未来可用于耐药突变，应用范围应该更广，治疗ROS1突变阳性患者的ORR数据也更好，可以弥补一些后来者的劣势，而且如果患者的治疗时间更长，也可以更有效。进一步增加药品销售。基于这些考虑，瑞波替尼有可能超越恩曲替尼达到12亿年的销售峰值。然而，瑞波替尼面临着巨大的竞争压力。要达到12亿的峰值，需要尽快获批耐药适应症，尽快成为一线药物。

Repotrectinib 由 Turning Point 开发。今年6月3日，百时美施贵宝（BMS）宣布计划以41亿美元收购Turning Point。两家公司的董事会都批准了该计划，整个交易预计将在第三季度完成。BMS 的收购价为每股 76 美元，较 Turning Point 之前的收盘价（34.16 美元）上涨了 122%。

显然，百时美施贵宝对 ROS1 市场充满信心。此前，2020年7月，再鼎医药宣布与Turning Point合作，获得瑞波替尼在大中华区的独家开发和商业化权。此次合作的前期和后续里程碑付款总额约为 1. 76 亿美元。根据该合作协议，再鼎医药负责TRIDENT-1在中国的临床研究。

再鼎医药于6月10日宣布，瑞波替尼正式获得国家食品药品监督管理总局药品审评中心（CDE）两项突破性疗法认定，涵盖一线ROS1 TKI治疗的初治和初治化疗。ROS1 阳性的非小细胞肺癌。此前，repotrectinib 已被 CDE 授予突破性治疗指定，用于未接受 ROS1 TKI 治疗的 ROS1 阳性 NSCLC。至此，瑞波替尼获得的CDE“突破性疗法”称号已全面覆盖ROS1阳性的NSCLC（无论是否接受过靶向治疗或是否接受过化疗）。

对于瑞波替尼来说，现在最重要的是完成临床试验并提交新药申请。所有的努力都是前奏。

参考：

[1] DS Shames, II Wistuba, 肺癌的进化基因组分类, 病理学杂志, 232 (2014) 121-133.

[2] Q.朱，等。非小细胞肺癌 ROS1 融合基因患者的临床病理特征：一项荟萃分析，转化肺癌研究；第 4 卷第 3 期（201 年 6 月5)：转化性肺癌研究，（2015).

[3] F. Bray 等人。2018 年全球癌症统计数据：GLOBOCAN 估计全球 185 个国家 36 种癌症的发病率和死亡率，CA Cancer J Clin, 68 (201<@8) 394-424.

[4] S.张，等。中国癌症发病率和死亡率，2015，国家癌症中心杂志，（2020).

[5] 在肖等人。克唑替尼治疗 ROS1 重排的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC)：更新结果，包括总生存期，来自 PROFILE 1001, Annals of Oncology, 30 (2019) 1121 -1126.

[6] W.邓，等。摘要 1319：新一代 ROS1 抑制剂 Repotrectinib 对融合 ROS1s 和新出现的耐药突变具有高效的抗性，癌症研究，79 (2019) 1319.

[7] F. Petrelli 等人。ALK 抑制剂对 NSCLC 脑转移的疗效：对 21 项研究的系统评价和汇总分析，PloS 1，13 (201<@8) e0201425-e0201425.

[8] A. Drilon 等人。Repotrectinib (TPX-0005) 是下一代 ROS1/TRK/ALK 抑制剂，可有效抑制 ROS1/TRK/ALK 溶剂前沿突变，癌症发现，8 (201 <@8) 1227-1236.

[9] S. Michels 等人。克唑替尼在晚期或转移性 ROS1 重排肺癌 (EUCROSS) 患者中的安全性和有效性：一项欧洲 II 期临床试验，胸部肿瘤学杂志，14 (2019) 1266-1276.

（作者：张洪涛，笔名“姜建生”。宾夕法尼亚大学医学院病理与实验医学系研究副教授，研究领域：癌症靶向治疗与免疫治疗。科普书籍作者：《吃什么》 ? - 舌尖上的“思考”、“如果舌尖能思考”。可以讲最前沿的医学研究，也可以讲最热门的故事。）