免疫系统如何发现隐藏的入侵者的发现可能导致新的病毒和癌症治疗方法

在此图像中，T细胞受体位于下侧，而主要的组织相容性复合物位于上侧，呈递抗原，中间呈黄色。通过仿真，Wonmuk Hwang博士可以分析复合物在机械载荷下的响应。

得克萨斯州A＆M大学副教授Wonmuk Hwang领导的研究使人们对人体免疫系统的各个成分如何发现侵入或受损的细胞有了更好的了解，这可能会导致采用新颖的病毒和癌症治疗方法。

得克萨斯州A＆M大学生物医学工程系副教授Hwang在最近发表在《美国国家科学院院刊》上的一篇文章中对此进行了撰写。

当病毒进入人体时，免疫系统开始运转，以寻找并摧毁入侵者。T细胞是免疫系统的一个组成部分，它们寻找隐藏在宿主细胞中的病毒，作为针对抗原或异物的终极防御线。T细胞探测其他细胞的表面，检查从细胞内部挖出并由细胞表面主要组织相容性复合物（MHC）分子呈现的物质。

Hwang说：“问题是，成千上万的MHC分子显示肽，如果有的话，只有少数来自入侵细胞。”“其余的都是细胞新陈代谢的正常产物，这意味着T细胞需要能够看到大海捞针。”

研究人员发现，T细胞会机械地提高其检测能力：当T细胞探测其他细胞的表面时，会产生自然的接触力。如果细胞被抗原感染，则施加的力会导致T细胞受体（TCR）与MHC分子之间的“捕获键”，从而加强接触。在不携带特定抗原的TCR和MCH分子之间不会发生此键。

但是，几乎不可能从实验上看到这种相互作用的原子细节，因此Hwang开发了一种计算机模拟程序，可以在施加力时真实地演示和分析TCR与MHC分子之间的相互作用。

“只有模拟才能看到和分析负载下的分子运动。实验室实验没有解决方案，”黄说。“通过实验确定的蛋白质原子结构是静态快照，但是当分子移动时，基本上看不到运动。”

Hwang发现的是TCR各部分之间的运动如何控制它们与MHC分子的相互作用。当施加力时，仅当MHC分子具有匹配的抗原时才抑制运动，从而使整个复合物稳定。其他情况将拒绝与TCR互锁，并且两者之间的不断运动最终导致它们断开连接。就像锁和钥匙系统，其中锁和钥匙不断变化的形状，只有在完美匹配且在足够水平的力下，分子才能互锁。

Hwang说，了解分子的哪些部分会对力作出反应，可以帮助为某些应用定制T细胞。除了抗击感染外，TCR还是癌症治疗的后起之秀。

Hwang说：“如果您可以训练T细胞查看那些癌性抗原，那将是真正的特异性疗法。”化学疗法杀死了所有细胞。但是您可以训练T细胞来以极高的准确性识别癌细胞。

Hwang说，下一步是研究什么是普遍的，哪些与特定的T细胞受体系统有关。

Hwang说：“要了解该原理如何适用于不同的T细胞受体，我将扩大这一初步发现。”“这是发现T细胞受体作用机制的第一项工作。”

参考：Wonmukαβ Hwang，Robert J. Mallis，Matthew J. Lang和Ellis L. Reinherz于2020年8月13日在美国国家科学院院刊上发表的论文“ TCR机械传感器利用动态胞外域变构来优化其配体识别位点”。
10.1073 / pnas.2005899117

Hwang与范德比尔特大学和哈佛医学院的研究人员合作，该研究得到了美国国立卫生研究院的资助。