“杀手开关”研究揭示了一个有希望的新型疟疾疫苗候选者

一项新的研究鉴定出一种抗体，这种抗体通常存在于对严重疟疾具有天然免疫力的儿童中，该抗体会攻击一种称为pGARP的特殊疟疾蛋白。当抗体结合蛋白质时，它会导致疟疾细胞经历某种形式的程序性细胞死亡。该发现可能是新的疟疾疫苗的基础。

研究人员发现了一种有前途的新战略，可以对抗疟疾。疟疾是一种由蚊子传播的寄生虫，每年夺去近50万人的生命。

对于《自然》杂志上报道的一项研究，研究人员从对严重疟疾感染具有天然免疫抵抗力的儿童中筛选了血液样本。这项研究鉴定了一种针对特定疟疾蛋白质的抗体，称为PfGARP，该抗体似乎可以保护抵抗力强的儿童免受严重疾病的侵袭。实验室测试表明，针对PfGARP的抗体似乎可以激活疟疾的自毁机制，从而导致生活在人类红细胞内的寄生虫细胞经历某种形式的程序性细胞死亡。

该研究小组希望为个体接种PfGARP疫苗以产生抗PfGARP抗体，或者直接注入抗PfGARP抗体可以保护他们免受严重的疟疾侵袭。研究人员报告说，研究小组开发了这些疫苗的初步版本，并且在非人类灵长类动物中的测试显示出了希望。

布朗大学沃伦·阿尔珀特医学院教授，​​国际中心实验室主任乔纳森·库提斯博士说：“我们在两项针对非人类灵长类动物的独立研究中证明，接种PfGARP可以预防致命的疟疾寄生虫。”罗德岛医院的健康研究。“令人兴奋的是，这是一种疫苗接种策略，以前所未有的方式攻击疟疾-在这种策略中，寄生虫会自行消亡。我们希望这种疫苗，也许与其他疟疾抗原结合，将转化为可以帮助预防人类严重疟疾的策略。”

研究人员说，人类疫苗的测试可能还需要几年的时间，而且无法确定它是否会起作用。但是研究小组希望本研究中采用的方法寻找有助于自然发生的疾病抗性的因素，如果没有其他方法，该方法将被证明是有效的。

搜索抗体

这份新论文中描述的结果是近20年的历史，始于美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）的Michal Fried和Patrick Duffy领导的流行病学研究。从2001年左右开始，他们开始在坦桑尼亚招募一批儿童。这些孩子在出生时就参加了研究，并随访了多年，以了解其中谁对疟疾产生了后天免疫反应。

柯蒂斯说：“在大量的流行病学研究中，只是简单地确定哪些孩子有抵抗力，哪些没有。”“只有在我们知道他们的抗药性水平之后，我们才能使用此信息来识别仅由抗药性儿童而非易感性儿童产生的抗体识别的寄生虫靶标。”

在这项最新研究中，研究小组从坦桑尼亚队列中选择了12名抗药性和14名易感儿童。研究人员观察了从两岁左右的孩子身上采集的血液样本，当时似乎获得了自然获得的免疫力。研究人员可以使用一种先进的方法将疟疾蛋白质逐一引入每个血液样本中，以寻找抗药性样本中而不是易感样本中存在的针对特定蛋白质的任何抗体。这项工作确定了PfGARP是赋予抗药性的潜在因素。

鉴定出PfGARP后，研究人员随后检查了对246名儿童的更大样本中对PfGARP的抗体反应是否与耐药相关。他们发现，没有抗PfGARP抗体的儿童患严重疟疾的风险是那些拥有抗PfGARP抗体的儿童的2.5倍。

“杀手开关”

下一步是尝试了解抗PfGARP抗体如何影响寄生虫。一系列实验室实验表明，PfGARP蛋白是由疟疾滋养体细胞产生的，滋养体以红细胞内部的营养为生。然后，蛋白质被转运到红细胞的外膜，使寄生虫细胞易受抗体的侵害。

“这是一个致命的开关，”库提斯说。“当抗体与蛋白质结合时，它会发出信号，告诉滋养体萎缩并死亡。当我们将抗体引入培养皿中的样品中时，最终会导致98％或99％的死亡寄生虫。”

蛋白质的活性引出了一个问题，即为什么有机体会进化出这种自毁机制。Kurtis认为它可能已经发展成为一种检测寄生虫宿主处于困境中的手段。

柯蒂斯说：“杀死寄生虫并不一定符合寄生虫的最大利益。”保持宿主被感染但还活着意味着该寄生虫有更多的繁殖机会。因此，这可能是一种感测处于困境中的宿主，然后相应地降低寄生虫负荷的方法。

抗PfGARP抗体劫持了进化的系统并将其转化为寄生虫。

在证明PfGARP抗体杀死了寄生虫后，研究人员开发了两种类型的PfGARP疫苗。这两种化合物在暴露于人类疟疾的非人类灵长类动物中均显示出保护作用。

新策略

以前开发抗疟疾疫苗的努力取得了有限的成功。但是参与这项最新研究的研究人员表示，有理由相信，如果其他人失败了，这种新策略可能会成功。那是因为它与其他疫苗相比，在感染周期的另一个阶段攻击了寄生虫。

当被感染的蚊子叮咬某人时，它会注入称为子孢子的线状细胞，这些子孢子通过血流传播到肝脏。那里的寄生虫会变成另一种称为裂殖子的细胞，这种细胞会大量离开肝脏感染红细胞。一旦它们入侵了红细胞，这些寄生虫就会再次变质为滋养体，滋养细胞内的营养，然后再爆发以重新开始循环。

针对第一阶段的现有疫苗（旨在预防肝脏感染）取得的成功有限。柯蒂斯说，部分原因是，干预的时间窗口非常短。

他说：“寄生虫从蚊子到肝脏需要五分钟的时间。”“由于速度如此之快，阻止它所需的抗体量非常大。如果只有一个子孢子进入，就说明您患有疟疾。”

Kurtis说，这种新疫苗针对的是滋养体阶段，该阶段可持续长达一天。研究人员希望更长的干预窗口将减少杀死该寄生虫所需的抗体数量，从而制造出更有效的疫苗。

“这给了我们24小时的干预时间，而不是5分钟的干预时间，”库提斯说。“在那段时间内，该寄生虫表达了PfGARP-一种致命的开关。我们设计了一种可以激活它的疫苗。”

研究人员计划继续在动物模型中测试不同版本的疫苗，并最终在未来几年内开始进行人体试验。

“这是一个令人难以置信的团队合作，涉及传染病专家，病理学家，流行病学家，遗传学家和分子生物学家，” Kurtis说。“确实需要所有这些人来实现这一目标，我们希望最终结果将是可以挽救生命的疫苗。”

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参考：Dipak K. Raj，Alok Das Mohapatra，Anup Jnawali，Jenna Zuromski，Ambrish Jha，Gerald Cham-Kpu，Brett Sherman，Rachel M. Rudlaff，ChristinaE。尼克松，尼古拉斯·希尔顿，安德鲁·奥莱尼科夫，奥尔加·切斯诺科夫，乔丹·梅里特，桑特·庞德·托，劳伦·伯恩斯，格兰特·乔利，乔克里·本·马蒙，爱德华·卡比耶拉，阿蒂斯·穆伦巴赫，林恩·兰伯特，萨奇·奥尔·冈萨雷斯，妮娜·F·加尼迪格， David A.Fidock，Sangshin公园，Jeffrey D.Dvorin，Norbert Pardi，Drew Weissman，Barbara L.Mui，Ying K.Tam，Jennifer F.Friedman，Michal Fried，Patrick E. ，Nature.DOI：
10.1038 / s41586-020-2220-1

这项工作得到了美国国立卫生研究院（R01-AI076353，R01-AI127699，R01-AI110699，R01-AI52059，R01AI092120，R01-AI145941，R01-AI102907，COBRE CCRD P20GM103421）的支持，这是一项终身医院系统研究飞行员奖和比尔及梅琳达·盖茨基金会（1364）。