麻省理工学院的科学家揭示了大脑节律在阿尔茨海默氏症研究中的作用

麻省理工学院Picower学习与记忆研究所的蔡立辉教授实验室的MIT神经科学家正在研究光和/或声的感觉刺激是否可以通过增加大脑中伽玛节律的力量来减轻阿尔茨海默氏病的病状并改善记忆。2019年的两篇论文报道了该疾病的多种小鼠模型中令人鼓舞的结果。人类志愿者的研究正在进行中。

麻省理工学院的神经科学家蔡慧慧和她在皮克勒学习记忆研究所的团队一直在努力工作，多年来，她的实验室发现以关键的大脑节律频率使阿尔茨海默氏症模型小鼠暴露于轻微的闪烁会阻止这种疾病的病理。了解这种现象可能对抵抗疾病以及理解大脑的工作方式意味着什么。

今年早些时候在《细胞》和《神经元》中有两篇论文被复制并大大扩展了《自然》杂志2016年报道的初步发现，最近开始了对人类志愿者的临床试验。在10月22日于芝加哥举行的神经科学学会年会上的一次特别演讲中，蔡将分享有关她发现的最新研究更新以及她正在询问的有关使用光和声来增强大脑40Hz频率的新问题。伽玛节奏，她称之为“ GENUS”的一种技术，用于使用感觉刺激进行伽玛训练。

“我们渴望尽可能多地了解GENUS，这有两个主要原因，” Tsai表示，他是MIT大脑衰老研究计划的创始人，大脑与认知科学系神经科学教授Picower教授。“我们希望我们在小鼠中的发现能够转化为帮助患有阿尔茨海默氏病的人，尽管现在还为时过早，而且许多对小鼠有效的方法都无法对人有效。但是，了解为什么通过光或声音刺激特定节律会导致大脑多种细胞发生深刻变化，对于基础神经科学也可能有令人兴奋的启示。”

伽玛和阿尔茨海默氏病

在2016年，Tsai及其同事发现，每周暴露于每小时40 Hz的光的阿尔茨海默氏病模型小鼠每天一次每小时进行一个小时的观察，其淀粉样蛋白和tau蛋白在视觉皮层（处理视力的大脑区域）中的积聚明显少于在视觉皮层中积聚的淀粉样蛋白和tau蛋白。实验性对照小鼠做了。淀粉样蛋白斑块和磷酸化tau的缠结都被认为是阿尔茨海默氏病的典型标志。

蔡实验室有兴趣通过研究神经退行性疾病的分子，细胞和回路基础的多学科方法，阐明影响学习和记忆的神经系统疾病的致病机制。

但是这项研究提出了新的问题：GENUS可以防止内存丢失吗？能防止神经元的流失吗？它会到达大脑的其他区域吗？并能激发其他感官产生有益效果吗？

新的研究解决了这些问题。3月，研究小组报告说，声音刺激不仅可以减少听觉皮层的淀粉样蛋白和tau蛋白，还可以减少海马体（学习和记忆的关键区域）中的淀粉样蛋白和tau蛋白。暴露于GENUS的小鼠在记忆力测试中的表现也明显优于未刺激的对照组。同时，声音和声音的同时减少了整个皮质的淀粉样蛋白，包括前额叶皮质，这是认知的一个轨迹。

5月，另一项研究报道了将阿尔茨海默氏症模型小鼠暴露于光照3或6周的类似进展。在暴露于GENUS的小鼠的大脑中，伽玛节律能力的协调增加是显而易见的。与控件相比，内存得到了改善。更多的神经元存活下来，并且它们维持着更多的电路连接，称为突触。在她的演讲中，蔡将分享数据，表明长期暴露于GENUS光下也会减少整个皮质的淀粉样蛋白和tau蛋白。

受到结果的鼓舞，实验室已开始进行人体试验。蔡将在SfN上发表一些初步数据，表明GENUS安全地增加了健康人的伽马心律和整个大脑的同步性。

大脑中的伽玛“签名”

蔡的团队也一直在努力了解他们所看到的变化的潜在机制。研究表明，脑节律似乎对大脑中多种细胞类型的活动产生很大影响。

神经科学家对节奏的了解已有一个多世纪了，但直到最近才开始认识到它们可能会影响大脑的工作方式。伽玛射线与诸如感觉处理，工作记忆和空间导航等脑功能有关，但是科学家们长期以来一直在争论它们是间接的还是副产品。

但是蔡将描述她的研究如何显示伽马功率的增强和与感觉刺激的同步性会引起神经元，称为小胶质细胞的大脑免疫细胞以及大脑脉管系统的变化。她说，这些变化可能是伽玛重要性的“特征”。

研究小组发现，增加的伽马射线强度会导致神经元减少淀粉样蛋白前体蛋白的加工并改变内体生理。在阿尔茨海默氏症模型小鼠中，与突触功能和细胞内生化转运相关的神经元基因表达减少，但是由于暴露于GENUS，与这些功能相关的基因表达得以改善。

所有三项研究均发现，小胶质细胞在GENUS暴露后同样经历重大变化。基因表达变得更少发炎，并且与淀粉样蛋白的捕获和处置更加一致。的确，数据显示，它们确实更有效地捕集淀粉样蛋白，并且分泌的炎症标记物更少。

进行音频刺激的March研究表明，在暴露于GENUS的情况下，大脑中的血管膨胀，并且更多的淀粉样蛋白与将淀粉样蛋白吸引到血管中的蛋白质共同定位。结果表明，增加的伽马射线强度可能有助于推动将淀粉样蛋白清除出大脑的机制。

蔡说，在几个新的实验中，实验室正在继续研究这些潜在的机械变化。她的实验室在会议上发布了相关的会议海报，描述了其中的一些工作。这些新实验的结果可能有助于提高将GENUS翻译为临床用途的可能性，并进一步证明节律对影响脑功能的重要性。