麻省理工学院科学家揭示了治疗“不复足”肺癌的新目标

在此图像中，由Kras oncogene驱动的肺癌显示在紫色。麻省理工学院生物学家发现了一种潜在的新方法来治疗这种类型的肺肿瘤，长期以来被认为是“不可驾拉”。图像：大学国家癌症研究所/亨斯曼癌症研究所。犹他州

麻省理工学院的新研究表明，Keap1基因中的突变可以指出治疗肺癌的侵袭性形式的方法，这些肺癌被克拉斯基因中的“不可驾驭的”突变为驱动。

Keap1突变在肺腺癌病例的约17％的kras突变中发生。泰勒·杰克斯，科赫综合癌症研究所和研究中的联合高级作者主任，他的同事发现，具有无障碍Keap1基因的癌细胞令人渴望谷氨酰胺，蛋白质合成和能量使用必需的氨基酸。因此，饥饿的这些细胞可以提供与KRAS和Keap1突变治疗癌症的方法。

实际上，基于小分子的谷氨酰胺酶抑制剂，一种对谷氨酰胺代谢至关重要的酶，癌细胞生长减缓，并导致人肺腺癌细胞系中总体肿瘤和Keap1突变的小鼠中的肿瘤，在研究人员发现。

该研究提供了一种识别肺癌患者可能对谷氨酰胺酶的作品进行良好的肺癌患者的方法，这是一个在10月2日的自然医学在线版本的论文中的第一个作者。

“我们目前测试的所有细胞系都是Keap1-突变体 - 与其KRAS状态无关 - 似乎对谷氨酰胺酶抑制剂敏感，”Jacks'实验室的研究生罗梅罗斯说，他参加了麻省理工学院夏季研究计划（MSRP）作为本科。

过度激活抗氧化反应

肺腺癌约40％的美国肺癌，其中15％至30％的病例含有KRAS突变。罗梅罗说，克拉斯被“众所周知难以抑制”，因为封锁克拉蛋白的相互作用或干扰蛋白质目标的互动率较短。

含有KRAS突变的肺癌通常含有其他突变，包括Keap1，其是肺腺癌中最常见的突变基因。为了了解更多关于这些共突如何影响肺癌进展的信息，MIT研究团队使用CRISPR / CAS9基因编辑系统靶向基因的肺腺癌的小鼠模型中的Keap1突变。

Keap1蛋白通常抑制另一种称为NRF2的蛋白质，其控制抗氧化剂反应的激活，所述抗氧化剂反应从细胞中去除毒性，活性氧物种。当研究人员禁用Keap1时，随着功能丧失突变，NRF2能够积聚并有助于抗氧化反应的“多动激活”。

Romero说，携带Keap1突变的肺腺癌可以“利用这种[超激活]以促进细胞生长或解毒细胞内损伤剂。”

事实上，当研究人员在人肺腺癌肿瘤样本中检查了由NRF2靶向的基因时，他们得出结论，这些基因的表达在晚期IV肿瘤中更大，并且具有此类“上调”NRF2肿瘤的患者显着比其他肺腺癌患者更糟糕的生存率。

肿瘤渴望谷氨酰胺

Romero和同事使用CRISPR / CAS9了解有关与Keap1突变体的其他遗传相互作用的更多信息。它们的筛选表明，具有KRAS和Keap1失去功能突变的肺癌细胞比其他细胞更依赖于谷氨酰胺的量增加。

为了了解这种谷氨酰胺饥饿是否可能是治疗性脆弱性，研究人员对癌细胞进行了两种谷氨酰胺酶抑制剂，其中包括一种称为CB-839的化合物，即在I期临床试验中用于KRAS-突变体肺癌。研究人员发现，CB-839慢速增长，并且在肺腺癌中的肿瘤小于正常肿瘤，研究人员发现。

IS临床试验，治疗CB-839和癌症免疫治疗药物Nivolumab（OPPO）的组合，也可以调整Keap1-突变体肺腺癌患者，也可以在罗梅罗斯说，该MIT研究可能有助于识别患者是善候选人的患者这些试验。

“还有许多临床试验测试谷氨酰胺酶抑制在各种癌症类型中的疗效，与KRAS状态无关。然而，这些研究的结果尚不清楚，“Romero说。

杰克强调他的实验室拥有，并将继续研究keap1之外的几种突变，这些突变可以与kras在他们的小鼠人肺腺癌模型中与kras合作。“人类癌症的复杂性可能是相当长的，”他指出。“我们组装的遗传工具允许我们创建许多疾病的史磷群的模型，并以这种方式开始定义每个的可利用脆弱性。观察到Keap1突变肿瘤对谷氨酰胺酶抑制剂的敏感性是这种方法的重要例子。还有更多。“

Conthe MedicePaper上的共同作者包括前高科学院Postdoc Thales Papagiannakopoulos，现在在纽约大学，和生物学Matthew Vander Heiden的麻省理工学院教授。该研究由Laura和Isaac Perlmuter Cancor支持Grant，国家卫生研究院和Koch Institute支持授予国家癌症研究所。

出版物：Rodrigo Romero，等人，“Keap1损失促进KRAS驱动的肺癌并依赖谷氨酸，”自然医学（2017）DOI：10.1038 / NM.4407