麻省理工学院研究人员扭转了小鼠的罕见肝脏疾病

在新出版的研究中，麻省理工学院研究人员表明，一种新的基因编辑技术，称为CRISPR，可以反转由单一遗传突变引起的罕见肝脏疾病。

利用基于细菌蛋白的新基因编辑系统，麻省理工学院研究人员已经用单一的遗传突变引起的罕见肝脏疾病的小鼠。

该研究结果在3月30日发布的自然生物技术中，提供了这种基因编辑技术，称为CRISPR的第一种证据可以逆转生物症状。根据研究团队的说法，CRISPR提供了一种简单的方法来剪掉突变的DNA并用正确的顺序更换它，具有治疗许多遗传障碍的可能性。

“这种方法令人兴奋的是，我们实际上可以纠正活着的成人动物中的缺陷基因，”塞缪尔A. Goldblith Complith of Mit综合癌症研究所的成员，塞米尔A和·塞尔森副教授Daniel Anderson说，和本文的高级作者。

最近开发的CRISPR系统依赖于细胞机械，细菌用于保护自己免受病毒感染。研究人员复制了这种细胞系统，以产生基因编辑复合物，其包括与短的RNA引导股线结合的Cas9的DNA切割酶，其被编程为结合特定基因组序列，告诉Cas9在其中切割的基因组序列。

与此同时，研究人员还提供DNA模板股。当细胞修理Cas9生产的损坏时，它从模板上拷贝，将新的遗传物质引入基因组。科学家设想这种基因组编辑可以有一天可以帮助治疗血友病，亨廷顿的疾病等疾病，以及由单一突变引起的其他人。

科学家们已经开发了基于DNA切片酶的其他基因编辑系统，也称为核酸酶，但这些配合物可以是昂贵且难以组装的。

“CarrpRy系统非常容易康复和定制，”Anderson说，他也是麻省理工学院医学工程与科学研究所的成员。他补充说，其他系统“可能会以类似的方式使用与CRISPR系统类似的方式，但是对于那些对您感兴趣的目标进行核酸酶来说，这更难变得更加困难。”

疾病纠正

对于这项研究，研究人员设计了三种指导RNA链，其靶向突变附近的不同DNA序列，该突变在代码为酶的基因中导致I型酪氨酸血症。这种疾病的患者影响了10万人中的1个，不能分解氨基酸酪氨酸，积聚并导致肝衰竭。目前的治疗包括低蛋白质饮食和叫做NTCB的药物，破坏酪氨酸产生。

在携带FAH酶的突变形式的成人小鼠的实验中，研究人员将RNA引导股伴与Cas9的基因和199-核苷酸DNA模板一起递送，其包括突变的FAH基因的正确序列。

使用这种方法，将正确的基因插入每250个肝细胞中的一种中的一种 - 构成大部分肝脏的细胞。在接下来的30天内，那些健康的细胞开始增殖并取代患病的肝细胞，最终占所有肝细胞的三分之一。这足以治愈这种疾病，让小鼠在脱掉NCTB药物后生存。

“我们可以做一次一次性治疗和完全逆转条件，”Koch Institute的邮局和自然生物技术论文的引导作者之一，郝寅说。

“这项工作表明，CRISPR可以在成年人中成功使用，并确定杜克大学生物医学工程助理教授的助理教授的助理教授，识别需要解决的若干挑战。”不是研究团队的一部分。“特别是，作者指出，对于大多数疾病而言，基因编辑的效率将有明显改善，并需要探索其他递送方法来扩展人类的方法。然而，这项工作是使用现代基因编辑工具纠正目前没有受影响患者选择的破坏性遗传疾病的令人兴奋的第一步。“

为了提供CRISPR组件，研究人员采用了一种称为高压注射的技术，该技术使用高通量的注射器将材料迅速排出到静脉中。这种方法成功地将材料成功地向肝细胞提供，但安德森设想了更好的交付方法是可能的。他的实验室现在正在研究可能更安全，更高效的方法，包括靶向纳米颗粒。

Koch Institute的高级邮政编码温雪也是本文的主要作者。其他作者是菲利普夏普教授的研究所;泰勒杰克，科赫研究所主任; Postdoc Si​​di Chen;高级Postdoc罗马博戈拉德; Eric Benedetti和俄勒冈州干细胞中心的Markus Grompe;和胜利者科特雷斯基科技科技学院。

该研究由国家癌症研究所，国家卫生研究所和玛丽D。和皮埃尔卡斯米尔兰伯特基金资助。

出版物：Hao Yin等，“通过成年小鼠的Cas9与Cas9的基因组编辑校正了疾病突变和表型，”自然生物技术，2014; DOI：10.1038 / NBT.2884

图像：克里斯汀·丹尼尔洛夫（Christine Daniloff）