硫二甘醇 2016年齐齐哈尔第二制药厂注射液,常用的14(14)

历史经验值得一提——2006年《国家医学指南》中二甘醇重毒值得一提 历史经验值得一提——二甘醇重毒 孙中柱 朱珠（北京海军总医院，北京10003

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@7)（北京协和医院药学部，北京 100730) [关键词]药用辅料；滥用；二甘醇；丙二醇编号]1009—0959（2006)04—0299—02 今年5月，齐齐哈尔第二制药厂生产的亮霉素A注射液在广州中山大学附属第三医院造成多名患者急性肾功能衰竭，连续死亡9人。原因是用非药用辅料二甘醇代替了药用丙二醇。什么是药用辅料？其他微量成分。它的作用是使原料药制成各种方便使用的剂型，提高安全性。 、有效性、吸收性、稳定性、长效性、易溶性和制剂的依从性。常用的有以下14种（1)填充剂：又称稀释剂，如淀粉、乳糖、葡萄糖；甘油、凡士林、羊毛脂、便当te、石蜡、聚乙二醇及各种纤维素等； (2)涂层剂：如明胶、聚合物、面筋、海藻酸钠等；(3)润滑剂：硬脂酸镁、滑石粉、植物油或矿物油等；(4)@ >调味剂）：如从各种水果、薄荷等中提取的天然香料；（5)调味剂：如蔗糖、果糖、阿斯巴甜、糖精等；（6)着色剂：如各种食用色素、苋菜红、苏丹红、甲基蓝、柠檬黄、荧光黄等；（<@7)助溶剂：如乙醇、丙二醇、聚山梨醇酯80（吐温80)、二甘醇） 、二甲基亚砜等；（8)缓冲剂：如磷酸硼酸盐和柠檬酸盐，多用于滴眼剂或注射剂；（9)防腐剂：如山梨糖醇、硫柳汞、苯甲醇、羟苯酯（尼龙推进剂：如碳氟化合物、压缩气体等；（11)渗透增强剂：如月桂香蕈酮等；乳化剂：大豆油、磷脂）、阿拉伯胶、黄蓍胶等；抗氧化剂：草皮焦亚硫酸铵、亚硫酸氢钠等；悬浮剂：洋槐、黄蓍胶等； “惰性成分”具有相对稳定的化学性质和较高的安全性，但随着毒理学的深入发展，其辅料无毒或无毒的面纱，如苏丹红致癌问题。

为此，包括我国在内的世界各国都已制定或正在制定《药用辅料管理办法》和《药用辅料生产质量管理规范》，即根据药品的质量要求，药用辅料的使用，保证药品的安全性和有效性。什么是二甘醇 二甘醇（Diethyleneglycol，Diglycol硫二甘醇，DEG） 二甘醇的俗称（Diethyleneglyco1)）是一种化工原料，用途广泛，如防冻剂、脱水剂、润滑剂、柔软剂、整理剂剂、保湿剂和助溶剂，也可用作各种硝化纤维、树脂、油脂或新型增塑剂的有机溶剂，都是由于二甘醇的优良化学性能。二甘醇是一种无色、无臭、微甜的粘稠液体，溶于水、醇、丙酮、乙醚、乙二醇等有机溶剂。它与丙二醇(Propanedio1)、甘油(Glycerol)、丙三醇)的性质非常相似。在注射剂制剂中，很多有机药物不溶于水，常以丙二醇作为助溶剂，但绝不能用二甘醇代替，二甘醇的毒性比丙二醇大得多，不能用于药用。经口LDso：小鼠26.5g/kg，大鼠16.6g/kg，豚鼠13.2g/kg，兔26.9g/kg，狗9.0g/kg，猫3.3g/kg，说明它是剧毒的。腹腔注射二甘醇4～8天可引起肾功能不全：蛋白尿、少尿、肾小管损伤、肿胀、梗阻，最终导致急性肾功能衰竭。

测试用于诊断所有 HIV-landHIV-2pmv~entarea 的策略。 ALDS。 1997;ll(15):l8l5～l822 ll 毛宗富, 丁元林, 陈华. 诊断试验评价常见缺陷分析. 中国检验医学网(). 2003-5-5 12 UrassaW. GodoyK, Kil1ewoJ, eta1 。Theaccuracyofallalternativeconfir- matorystrategyfordetectionofantibodiestomV—l:experiencefromarE- gionallaboratoryinKaser~,Tanzania。JClinVirol,1999;14(1):25～29 l3Ndjoyi—MbiguinoA,BelecL。Evaluationofapanelofcommemialkitsfortlle detectionofserumHIV—specificantibodies,andchoiceofalternativeslxategiesfor tlleserologicaldiagnosisinLibreville(Gabon)Sante。

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快速人类免疫缺陷病毒 (HIV) 系列血清学检测~算法的现场评估。 rithmforDiagnosisandDifferentiationofHIVTypel(HIV—1)。HIV andDualmV—l—mV一2InfectioItSinWtifl´icanPregrmntWOI7/1- en。JournalofCbnicalMicmbiology,2O04;42(9):4147—4153 l8NogueiraSusieA。LambertJohnS。AssessmentofaRapidHIVTestStrategy DuringLabor:APilotStudyfromRiodeJaneiro。BrazilLippincottWilliams& Wilkim. Inc. 200l: 4(5): 278～282 l9 Ni Zongzan. Health Statistics (Fourth Edition). Beijing: People's Medical Publishing House. 2001. 148～156 20 Branson B. Assessingdiagnostictechniquesmarketedtolessindustrialized countries.

国际医师协会 AIDSCare 杂志 2 月。 2000;56-58 中国医学杂志IofMedicinaIGuide 2006Volume8No. 4(SerialNo.45)本品El服用后易吸收，在血中达峰时间25-120分钟，肾脏分布最多，半衰期3.3-3.6h，消除半衰期为6-10h。二乙二醇引起的药源灾难由来已久，发生过多次。第一次悲剧发生在1937年，当时田纳西州M-Assengill Division的首席药剂师Wotkins美国，用二甘醇代替乙醇和糖制备抗感染药物使用磺胺酏剂，二甘醇浓度高达72%，导致d、JL中毒385例，其中105例死亡。南非、印度、孟加拉、阿根廷、西班牙、尼日利亚等国也有发生，详见附表。附表显示二甘醇不良事件的历史。另外，1990年，339巴基斯坦一年内发生不明原因病例d、JL肾衰，急停后第二年下降84%； 1998年印度德里郊区发生36例d、JL肾功能衰竭，其中33例死亡。 17.

5% 二甘醇。 1995 年 10 月至 1996 年 10 月，西印度群岛海地发生 109 例 d，JL 急性肾功能衰竭，其中 88 人（81%）死于对乙酰氨基酚糖浆（两种制剂，分别为商品名为 Mebril 和 Valodon），含有平均 14.4% 二甘醇。据参与此次悲剧调查鉴定的美国国家传染病中心专家报告，二甘醇的平均中毒剂量确定为1.34ml/kg（范围0.22-4.42ml/公斤）。本组病例平均年龄38.2个月（3.2岁），其中60%为男孩。从第一次给药到出现少尿，无尿症状的平均持续时间为 6 天（范围 1-12 二甘醇肾毒性机制二甘醇致严重肾毒性的原因尚未阐明，但至少以下几点是同意）：一是不是由原药或母药引起，而是由其代谢物诱发；其次，代谢物主要为2（羟基）乙氧基乙酸（HEAA），不包括乙醇酸、乙醇醛、乙二醛或草酸钙；第三，HEAA不仅对肾细胞有损害，对脑细胞也有损害，但具体的病理机制尚不清楚。幸运的是硫二甘醇，化学名称为 4-甲基哌唑 (4-MP) 的甲吡唑最近可以充当双甘油。作为酒精的解毒剂，其作用机制是抑制肝酶，阻止HEAA的形成，值得进一步研究。值得强调的是，对乙酰氨基酚可能与二甘醇有协同肾毒性作用，因为使用了海地使用的其他含二甘醇的药物。不到十种制剂有急性肾功能衰竭。

二甘醇的肾毒性通常是可逆的，儿童可以在机械通气、肠外营养、补液和透析等多系统监测支持下存活。如何吸取教训？马萨诸塞州毒物控制系统著名毒理学家伍尔夫评论了海地二甘醇中毒的悲剧。 ……为此，笔者认为以下问题亟待解决。 4.1 辅料生产必须规范 很多人认为既然是“辅料”，就必须是制剂的配角，所以人们很早就重视辅料的生产。现在已经认识到，许多辅料也有不良反应，在某些情况下会导致死亡。过去，以上十类辅料大多是化学试剂厂或化工厂生产的，很多品种长期没有药用规格。在制备临床制剂时，只能用化学试剂或化学原料代替。色谱纯试剂，保证级试剂），但都是按照实验室（体外）试验的要求，根本没有经过药理毒理试验，如常用的抗氧剂硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠；常用的调节pH值的缓冲剂有磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等，最常用的基质聚乙二醇等。为此，国家应尽快颁布《药用辅料生产规范》，即按照简称GMP生产的《药品生产质量管理规范》，制定国家质量标准（与药典平行）并组织指定生产，以满足制备和分配的需要。

4.2 思思高度重视从事准备工作的工作人员，切不可抱侥幸心理。他们认为许多制剂和制剂只使用微量的辅助材料，即使他们使用化学试剂或化学原料。一旦开口打开，准备工作必须由胡芦巴种子制成。 4.3严格执行生产企业GMP。生产企业通过GMP验收认证。不代表批量生产的产品符合GMP要求。 GMP的执行绝不是肤浅的、狂妄的、应付上级检查的。 GMP对原材料、辅料和所有包装材料都有严格的检验规定。进厂原料必须分批检验，要明确、坚决不使用非药用原料药，真正从源头把控质量。二甘醇事件再次为医药行业敲响了警钟。人命关天，决不能重蹈覆辙，让历史悲剧重演。参考文献郑策，梅丹，王岚，等。注意制剂中辅料的不良反应。中国药学杂志，20o5:40:644-649 二甘醇的毒性。药品检验网。 ,6,l30´BrienKL,SelanikioJD,HeedivertC,eta1。二甘醇中毒引起的急性肾功能衰竭儿科死亡的流行。贾马。 1998:279:l175-l180 4WoolfAD。海地二甘醇中毒 T~edy，ADnrkWood 再访。贾马。 1998:279:1215～1216