ICH发布两项指南草案Development《分析方法开发》和ICHQ2

ICH 于 3 月 31 日发布了两份指南草案，ICH Q14 Analytical Procedure Development 和 ICH Q2(R2) Validation of Analytical Procedures。更容易在批准后切换分析方法以测试药物并促进更稳健的分析过程.（可在 /page/quality-guidelines 下载）

Q14 是在 ICH 目前没有关于分析方法开发的指导的背景下开发的，因此申请人通常只报告分析验证结果，很少对分析开发结果进行性能评估。这使得监管沟通无效，尤其是在采用非常规（例如，实时放行测试）分析方法时。此外，由于缺乏指导，申请人没有机会提供科学证据来证明批准后对分析程序进行更改的合理性。

开发 Q2(R2) 的背景是当前的 Q2(R1) 不涵盖分析方法的最新应用，例如近红外光谱 (NIR) 或拉曼这些分析数据集缺乏指导可能导致提交此类分析程序的验证数据不足，从而导致重复请求和响应信息，这可能最终延迟申请批准。对于依赖多变量模型的方法尤其如此。考虑到多元方法与传统方法之间的差异，目前的Q2(R1)方法不足以判断多元方法的适用性。

ICH 于 3 月 31 日宣布，这两个指南“旨在补充 ICH Q8 至 Q12 指南以及正在进行的 ICH Q13 连续制造指南，以期可能将两个文件合并为一个，以简化和清晰。”这两个指南都在第 2 步中，可供公众咨询。

ICH Q14分析程序开发《分析程序开发》

Q14 于三年多前的 2018 年首次提出。目前，对于“分析方法的开发”，由于没有权威的指南可循，各家公司采取了不同的方法。从流动相的简单试错”到基于过程开发 QbD 概念的分析质量设计 (AQbD) 的系统开发。从本质上讲，一套分析方法可以看成是一条“生产工艺线”，有“车间”（分析实验室）、“材料”（样品和试剂）、“工艺参数”（如柱温、流速等）相流量），有“产品”（即测试结果），当然还有“质量”（测试结果准确，分析方法可行）。

增强方法中包含的分析目标概况 (ATP) 元素是在第 14 季度提出的。 ATP 被定义为“描述分析测试的预期目的和预期性能标准的一组性能指标的前瞻性总结”。

关于ATP的作用有几点：

指南中的附录 A 提供了一个示例煤质分析应用技术指南，说明如何总结 ATP 中的分析程序性能特征（小分子药物 (DS) 中作为特定工艺相关杂质的立体异构体的测量；抗 TNF-α 单克隆抗体效力的测量） ）。下面以附录 1 中小分子原料药 (DS) 中立体异构体作为特定工艺相关杂质的测量为例，将 Q14 中描述的概念应用于分析方法。

简介和背景

“马来酸樱花替尼”是一种具有多个手性中心的小分子 API。分子的手性、降解途径和杂质得到了很好的表征。基于这些知识和已建立的生产过程控制，发现最终产品中可能存在 5 种立体异构体（杂质 A-E）。基于毒理学考虑，杂质 A-E 规定为不超过 0.1%。一种立体异构体 F 被发现是与工艺相关的杂质，但不是降解产物。根据毒理学数据，该立体异构体规定在放行和复检时不超过 0.5%。杂质 G-J 是其他与工艺相关的杂质，其中工艺杂质 J 也是 API 的降解产物。所有特定杂质都被分离出来，并作为特征良好的物种用于方法开发和验证。

分析方法开发

在最初的开发中，在液相色谱和毛细管区带电泳技术之间进行了第一次筛选。借助当时可用的技术和色谱柱，只有毛细管区带电泳能够满足作为方法开发主要终点的分析目标谱 (ATP) 中描述的预期性能。因此，HPLC方法的开发在最初的开发阶段就停止了。

对开发的毛细管区带电泳法进行了风险分析。确定了无法合理排除的影响分析性能的参数。请看下面的石川图：

研究了分析方法参数并评估了它们对性能的影响。毛细管区带电泳方法的稳健性在性能特征方面进行了优化和验证。最终，该分析方法针对定量灵敏度、迁移时间的重复性和校正峰面积、API 和立体异构体的峰拖尾以及分离缓冲液损失进行了优化。根据开发结果，在“马来酸樱替尼立体异构体A-F的测定”的分析方法说明中进行了详细说明，并根据相对迁移时间分辨率、定量限、进样重复性和原料药峰不对称性确定为系统适用性测试 (SST) 作为分析方法控制策略的一部分。

方法验证

分析方法描述最终确定后，根据 ICH Q2 中的建议计划一项特定于技术的验证研究。根据性能特征，从性能特征中推导出一组特定于技术和方法的属性和标准：

所有立体异构体的检测限均以超过 3:1 的信噪比确认。

通过证明报告值下立体异构体的校正峰面积的 RSD 不超过 10% 来确认定量限。

通过证明所有杂质和 API 在 6 个立体异构体浓度水平（0.05—2.0%）的相关系数 R 大于 0.998 来考虑线性。选择更宽的范围使该方法可以在更广泛的范围内应用，并允许更精确地确定 UV 相对响应因子。

将立体异构体的线性斜率与原料药的线性斜率进行比较，以证明每种立体异构体对原料药的紫外响应因子约为 1.0。

执行验证研究后，结果将汇总在验证报告中，该报告得出的结论是分析方法符合分析方法属性的可接受标准。所有相关性能特征均符合标准。分析方法被认为适合预期用途。

Q14 中还进一步扩展了与 ICH Q12 中提到的分析方法的适用性相关的实施方法和工具的指南，包括基于风险的变更框架、既定条件 (EC) 的设置、上市后变更管理计划 (PACMP)、全生命周期文档 (PLCM)、频繁更改 CMC 的结构化方法等。

ICH Q2（R2)更新了新的分析方法并提出了分析方法的验证原理

1995 年，ICH Q2(R1) 开发时，色谱技术占主导地位。单独的色谱已在很大程度上被“with”技术所取代。这些较新的多变量统计分析技术在当前的 Q2( R1)，所以很明显 Q2(R1) 已经过时了。

新的 ICH Q2(R2) 指南“为如何推导和评估每个分析程序的各种验证测试提供指导和建议”，并与 Q14 文件保持一致。该指南描述了分析方法验证研究，以及如何将已知知识纳入验证研究的设计。本指南还包括如何评估分析方法的特异性、准确性、精密度和稳健性。包括两个附件；附件 1 解释了如何选择验证，而附件图 2 提供了分析技术的说明性示例。

根据分析方法目标选择验证测试

下表是关于典型的性能特征和相关的验证测试。

-表示测试一般不评估

+ 表示测试通常被评估

() 表示通常不对检测进行评估，但在某些复杂情况下，QL、DL：定量限，推荐检测限

(1）如果工作范围接近技术的检测或定量限，其他定量测量可以按照杂质检测方案，否则建议按照分析方案。

(2）在某些物理化学性质分析程序的情况下，某些性能特征可能会被技术固有的原因或资格所取代。

(3）组合方法可以互换使用，分别评估准确度和精密度

(4）一种分析方法缺乏特异性可以通过一种或多种其他补充分析方法来弥补。

(5）可重复性和中间精度可以作为单独的一组实验进行。

两个指南都填补了空白

Q14 和 Q2(R2) 的发布填补了分析方法开发工具的空白。这两个指南对当前实践的最重要影响是 Q2 框架将包含有关多变量分析方法的示例和信息. 指导和生物制剂的具体示例。Q14 将围绕分析方法的生命周期提供监管框架，类似于 Q8 和 Q11 中分别关于制剂和原料药开发的固有灵活性。为了便于理解和研究煤质分析应用技术指南，这两个本指南的目录和Q14的分析方法生命周期流程图翻译如下。