棕色脂肪组织(brownadiposetissuetissue，BAT)第一次被提出

棕色脂肪组织 (BAT) 最早提出于 1560 年代，当时瑞士科学家 Konrad von Gessner 认为棕色脂肪是介于肌肉和脂肪之间的一种组织[1]。 1966 年，Aherne 等人。 [2] 首次在人类婴儿的肩胛间区、腋窝和颈部发现棕色脂肪团，并证实BAT不是白色脂肪组织（WAT）发育的阶段，而是产生热成熟的特殊组织。以前认为 BAT 会随着年龄的增长而消退，并在一个人成年时完全消失。 2009 年，使用葡萄糖类似物 18F-脱氧葡萄糖 (FDG) 作为示踪剂的正电子发射和计算机断层扫描 (PET-CT) 证实了成人颈椎、锁骨上段和椎旁。有大量代谢活跃的BAT[3]。本文重点介绍 BAT 的生理功能以及 BAT MRI 评估的各种信号对比和潜在机制。超极化MRI、分子间零量子相干等无创定量BAT磁共振方法的研究进展。

1个BAT的生理功能

BAT几乎存在于所有哺乳动物中，在新生儿和幼年哺乳动物中含量相对丰富，在体温和能量平衡中起重要作用。主要分布于肩胛间区、颈部、腋窝、肾脏周围、脊柱等部位，部分WAT中可能有少量分布[4]。解偶联蛋白1（uncoupling protein1，UCP1)在BAT中特异性表达，被称为BAT产热活性的生物学标志物[5]。在静息状态时，UCP1处于抑制状态，而外界因素时它的变化，可以促进UCP1的表达，UCP1可以使H+回流到线粒体内膜，消除质子梯度并与ADP解偶联，使能量以热的形式释放[6]。研究表明表明冷暴露或运动可以激活BAT心外膜脂肪组织，当人体受到寒冷刺激时，BAT通过下丘脑激活交感神经系统，释放去甲肾上腺素作用于β3-肾上腺素能受体，激活依赖环磷酸腺苷的信号通路，诱导UCP1 蛋白在棕色脂肪细胞中的表达。促进储存的甘油三酯的脂肪分解，释放游离脂肪酸并增加产热 [7]。运动可以加速葡萄糖和脂肪酸的消耗通过增加线粒体活性、降低 WAT 和改善代谢状态来消耗 [8]。去甲肾上腺素输注、胰岛素、啮齿动物研究中的麻黄碱或膳食甲基黄嘌呤（如咖啡因）也可以增加 BAT 活性[9]。

2 MRI检测BAT的优势

传统的 BAT 活性无创检测标准是 PET-CT [10]，但其局限性是显而易见的。首先，这种方法涉及静脉注射放射性示踪剂和导致放射性暴露的 CT 扫描，从而限制了在健康人和儿童中的广泛使用。同时，为了在BAT的活化状态下获得FDG的摄取，考官必须经历长时间的冷暴露，而且准备时间过长且不舒服。由于个体差异，例如肥胖程度、对冷暴露的耐受能力以及是否制定具有个性化震颤阈值的降温程序，对检测 BAT 体积和活动的可重复性结果有很大影响[11]。 MRI具有优异的组织对比度和空间分辨率，可以利用靶组织化学成分和微观结构的直接影响来检测核自旋的频率、扩散和弛豫特性。辐射问题可以安全地用于所有年龄段的人类受试者的纵向研究，以了解 BAT 在整个生命中如何演变。同时，BAT和WAT在组织学上的内在差异可以为MRI定量分析提供不同的信号对比。 WAT 通常是一个大的单室空泡状脂肪滴细胞，而 BAT 是一个较小的多房不规则脂肪滴细胞。与WAT相比，BAT具有更多的细胞质、更大的小动脉和小静脉以及毛细血管。血管细胞和交感神经纤维末梢更密集，导致更大的血液灌注、耗氧量和代谢活动[12]。

3 MRI序列定量检测BAT及其基本应用原理

3.1 水脂分离技术

水分子中氢质子的化学键是O-H键，而脂肪分子中质子的化学键是C-H键，导致水分子中氢质子的进动频率略快于脂肪分子。该相位领先于脂肪质子。当相位差为180°时，可以采集检测到的水和脂肪组织信号之间的差异心外膜脂肪组织，得到反相图像。当相位差为360°时，可以采集并添加检测到的水和脂肪组织信号。并获得同相图像。水脂分离技术是Dixon在1984年利用同相图像和反相图像生成纯水或纯脂肪信号图像的技术。常用的技术包括 2 点 Dixon 方法 [13, 14, 15]，mDixon（改进的 Dixon）[12, 16]，最小二乘估计和非对称回波迭代分解水和脂肪的迭代分解。回波不对称和最小二乘估计，IDEAL）[17,18,19]。 2-point Dixon法是指一次扫描可以同时采集两幅同相和反相的图像，通过后处理分离出水和脂肪信号。错误，导致不纯的水相和脂肪相。 IDEAL技术是一种三点Dixon方法，不仅可以解决磁场不均匀的系统缺陷，消除T1弛豫偏差和校正T2*，还可以生成脂肪相、水相、同相、反相和同时脂肪分数（fat fraction，FF）和T2*，可以区分0-100%的脂肪含量[17]。 mDixon 技术是在传统两点 Dixon 水脂成像的基础上改进的六回波重建方法，类似于 IDEAL 方法 [16]。其中FF、T2*、R2*是采用水脂分离技术定量BAT的主要指标。

FF是脂肪信号强度(F)与水(W)和脂肪信号强度之和的比值，即FF=F/(F+W)。与白色脂肪细胞相比，棕色脂肪细胞含有更多的水和更少的甘油三酯。在小鼠模型 [17, 18] 和健康人类 [13, 15] 研究中，已发现 BAT 的 FF 低于 WAT。 Lundström 等人。 [20] 发现成人颈部和锁骨上的 BAT 在长时间冷刺激后受热持续下降，表明 BAT-FF 下降的主要原因是脂质消耗而不是血液灌注。琼斯等人的研究。 [21]基于Dixon MRI发现该技术在某些情况下可以有效区分BAT和WAT，但不能确定成人BAT和WAT的FF标准阈值。

T2* 表示横向磁化衰减的弛豫时间，这是由自旋-自旋弛豫和局部磁场的不均匀性引起的[12]，其中 R2*=1/T2*。线粒体内膜上铁的存在和水-脂肪界面处产生的磁化率梯度都会导致信号快速衰减，导致 BAT 的 T2* 值通常低于 WAT [22]。 Deng 等[23] 提出，T2*弛豫时间可能会随着耗氧量或血液灌注比的变化而变化。耗氧量增加会导致血液中脱氧血红蛋白水平升高，从而导致 T2* 降低。但血流带来更多的氧合血红蛋白，导致局部脱氧血红蛋白减少，从而导致T2*升高。当高耗氧量超过血氧供应时，T2*会降低，而当高血氧供应量超过耗氧量时，T​​2*会增加。邓等人。 [23] 发现 15 名接受寒战生热个体化降温治疗的受试者的 BAT 的 R2* 值既降低又升高，而 R2* 变化的不确定性可能是由于局部组织温度的变化引起的在发热过程中。目前，BAT[12]的T2*没有标准阈值。

3.2 PET/MRI

PET/MRI作为能够对BAT进行形态和功能评估的工具之一，可以通过18F-FDG PET显示代谢活跃的脂肪组织，通常采用Dixon水脂分离技术。弗朗茨等人。 [14] 发现，在一组接受多次 PET/MRI 检查发现锁骨上代谢活跃的 BAT（PET 阳性）的儿童中，SUV 的平均值波动很大，中位数变化为 91%，但变化FF 在体内的变化很小，中位数变化仅为 5%，这表明 FF 值可能与脂肪组织的组成有关，而不是与当前的代谢活动状态有关。无论BAT的代谢状态是否活跃，FF都保持相对稳定。因此，当检查者的 BAT 代谢不活跃，在 PET 图像上无法检测到时，可以使用 FF 进行分析。 Holstila 等 [12] 发现，与皮下 WAT 相比，健康成人锁骨上 BAT 的 FF 和 T2* 值显着降低，并且 FF 和 T2* 值与 18F-FDG PET 在冷暴露和thermoneutral temperature 量成反比，但冷暴露对 FF 和 T2* 值没有显着影响，MRI 测量与 BAT 活性无关。

3.3 磁共振光谱法

磁共振光谱 (MRS) 是一种非侵入性方法，通过使用磁共振现象和化学位移来逐步分析特定原子核及其化合物。分析。甘油三酯模型理论上可以用双键数和亚甲基断裂双键数来表示脂肪。光谱学可以利用甘油三酯化学结构的知识来确定甘油三酯的类型。每个共振峰代表一个特定的质子，每个峰的相对面积可以通过将甘油三酯分子中的氢核数量及其相关键类型相加来确定[24]。在体外实验中，Hamilton 等人。 [24] 通过 MRS 检查发现小鼠棕色和白色脂肪组织之间的 3 个关键物理特性：脂肪分数、水 T1 松弛率和脂质饱和度，它们的差异均基于内源性生化和组织学特征。无论组织的激活状态如何，在 BAT 中都观察到了这些差异。同时，由于存在的甘油三酯种类不同，峰面积也不同。研究发现，WAT的双键和亚甲基断裂双键数量比BAT多，说明WAT中不饱和甘油三酯的比例更大。 Raiko等[25]通过测量25名健康志愿者的1H-MRS发现锁骨上BAT的甘油三酯含量明显低于皮下WAT，推测锁骨上脂肪沉积物中的甘油三酯可能是全身胰岛素的来源独立敏感性标志物，独立于 BAT 代谢激活。

3.4 血氧水平依赖性 MRI

血氧水平依赖 (BOLD) MRI 是一种基于血氧水平的功能性磁共振成像技术，常用于脑功能测定 [26]。其信号强度主要取决于血液中氧合血红蛋白与脱氧血红蛋白的比例。

Chen 等[13] 使用水循环背心对健康成年人进行冷刺激 60 分钟，发现 BOLD MRI 可以持续监测 BAT 活性的变化，并且 BAT 中的 BOLD 信号增加（10.@ >7±1.8)%，信号变化程度明显大于脑fMRI。BAT中的高BOLD信号变化可能是由于BAT激活引起的高代谢需求状态，需要更多的血流动力学来满足也有一些研究不仅限于BAT本身，而是扩展到其他心脏和神经系统等。Panagia等[27]发现使用BOLD MRI来检测心力衰竭对BAT 的形态和功能，导致 BAT 的慢性激活，而 BAT 体积的减少可能与对急性生理刺激的反应能力显着下降有关。Muzik 等人 [28] 发现冷环境的变异性- 在人类中观察到的暴露 BAT 体积在某种程度上可能是相关的对感觉大脑皮层区域的影响对皮肤温度变化的不同敏感性是相关的。

3.5 动态对比增强 MRI

动态对比增强 MRI (DCE-MRI) 是一种 T1 加权成像技术，可通过获取静脉注射造影剂（钆螯合物 Gd-DTPA 或超顺磁性氧化铁纳米粒子 SPIO）在连续前、中和后获得多相高分辨率图像，通过计算机处理评估组织的血流，获得组织微循环功能的各种参数。例如，体积传递常数（Ktrans）、速率常数（flux rate constant，Kep）、血管外血管外空间的体积分数（Ve）等。 Ktrans 是从血浆到间质空间的体积转移常数的量度，代表造影剂的吸收。 Kep 是从间隙空间回到等离子体的传递常数，代表对比度清除。计算公式为Kep=Ktrans/Ve。 Ktrans 反映了组织中毛细血管通透性和血浆流量的综合影响。 Ktrans值越高，组织血浆流量和组织血管通透性越高。

荣格等人。 [29] 检测到冷暴露后小鼠 BAT 中嵌入富含甘油三酯的脂蛋白中的 Fe 标记 SPIO 的摄取显着增加，这可能提供有关 BAT 在脂蛋白代谢中作用的信息。 [30] 发现冷暴露和 β3-肾上腺素能激动剂均显着增加小鼠肩胛间区域 BAT 中的 Ktrans。 Ktrans 的增加是由于激活期间 BAT 的血液灌注增加和对比剂摄取增加。与 BAT 相比，WAT 的对比度吸收非常小。

3.6 扩散加权成像

扩散加权成像 (DWI) 是一种广泛用于肿瘤学和神经影像学的 MR 成像技术。它依靠水分子在不同组织中扩散的不同能力来检测组织的微观结构。 . ADC是一个量化DWI的参数，表示分子在不同方向上扩散运动的速度和范围，目前很少用于脂肪评估。由于水分子不能通过线粒体内膜，线粒体内外的水分子扩散受到很大限制，受限的水分子形成更小的ADC，也因为脂质被限制在BAT中较小的脂滴中，因此，扩散BAT中的脂质分子也受到更多限制。在弥散加权 MRI 上，与 WAT 相比，可以在 BAT 中测量更小的脂肪 ADC [22]。邓等人。 [31] 利用 DW-BLADE 序列发现，与正常儿童相比，肥胖儿童的 BAT 中脂肪细胞的比例和体积更大，导致细胞外空间减少，组织水分流动性降低，导致扩散系数低。 ，ADC略低。

3.7 超极化 MRI

超极化MRI是指利用传统MRI检测注入体内的自旋极化超极化生物探针，从而大大改善MRI信号的技术。它是研究BAT的一种新方法，有助于BAT代谢活性的鉴定和表达。常用的原子核有 13C 和 129xenon (129Xe)。

Riis-Vestergaard 等人。 [32] [1-13C]丙酮酸MRI发现，与热中性条件相比，冷暴露小鼠肩胛间区BAT丙酮酸代谢增加5.5倍，这与5倍非常吻合PET/MRI 测量的 FDG 摄取增加，表明超极化 MRI 可检测 BAT 活性，可能是促进人类 BAT 活化的一种有前途的无辐射工具。

超极化 129 氙气 MRI 通过自旋交换光泵浦过程对气体进行预超极化。超极化后，受试者或动物吸入的气体从肺腔扩散到肺实质和血液。然后将溶解的气体输送到远端器官，在那里它与组织灌注率和组织血液分配系数成比例地积累。当氙扩散到不同的组织空间时，其化学位移会发生变化，从而可以区分溶解在血液中的氙和溶解在组织或脂质中的氙 [33, 34]。布兰卡等人。 [33] 使用氙气的亲脂性来检测 BAT 温度的变化（<1°C），以及刺激后活化 BAT 中氙气吸收的 15 倍以上增强，以区分 BAT 与周围组织。安托纳奇等人。 [34]利用超极化氙气利用磁共振测温发现UCP1基因敲除小鼠肩胛间区BAT温度在肾上腺素刺激后升高的速度快于直肠温度，证明UCP1基因敲除小鼠肩胛间区无颤抖产热BAT区域可能存在独立于UCP1的机制。

3.8 分子间零量子相干

分子间零量子相干 (iZQC) 是一种高分辨率 NMR 光谱，可以在细胞水平上探测脂肪和水自旋之间的空间相关性，从而克服 WAT 检测与 BAT 混合时测量脂肪分数时发生的错误或 BAT 位于内部器官周围。该方法可以在100 μm左右的距离处检测到水和脂肪自旋之间的分子间零量子相干跃迁。布兰卡等人。 [35] 发现在小鼠肩胛间区 BAT 的 iZQC 光谱中检测到亚甲基水。峰，在WAT和肌肉组织的光谱中完全不存在，可以作为BAT组织的标志。

4 临床意义

4.1 肥胖

肥胖是指体内脂肪过度堆积，体重增加，与高血糖、血脂异常、高血压等代谢性疾病，甚至结肠癌、胰腺癌等代谢性疾病密切相关。 MRI技术FF和T2*均能显示BAT在调节体脂储存中的重要作用。

胡等人。 [17]比较了瘦小鼠和ob/ob小鼠之间BAT的FF差异（瘦素激素缺乏导致肥胖），发现ob/ob小鼠的FF更大，而各组BAT的FF值始终低于与 WAT 相比，差异在瘦小鼠中更为明显，表明瘦小鼠对 BAT 产热的需求增加，而 ob/ob 小鼠出现瘦素激素缺乏并降低 BAT 代谢活动。在婴儿和儿童中，胡等人。 [16] 发现婴儿锁骨上 BAT 的 FF 低于儿童，体重指数较小的儿童 BAT 的 FF 低于超重儿童，推测 BAT 的数量和代谢活性在婴儿和瘦子多，与体重指数成反比。邓等人。 [31]发现9-15岁儿童BAT的T2*值，正常体重为（12.5±4.0) ms，肥胖者为（15.6±4.9) ms. Hui 等人 [36] 发现正常体重的 BAT T2* [(13.7±2.@ >5)@ > ms]低于肥胖组[(17.0±4.4) ms]。

4.2 骨质疏松

骨质疏松症是一种全身性骨病，其特征是骨量减少、骨小梁稀疏和骨折，导致骨脆性增加和骨折风险增加。它已成为影响老年人生活质量甚至死亡的常见原因。 , 据报道，我国每 14 人中就有 1 人患有骨质疏松症[37]。越来越多的证据表明 BAT 与骨合成代谢之间存在联系。西尔等人。 [38] 通过谱系追踪证实，棕色脂肪细胞和白色脂肪细胞并非来自相同的祖细胞。经典的棕色脂肪细胞从祖细胞开始发育并在一定时间表达肌源性标记基因Myf5，而白色脂肪不表达相关基因。目前，关于BAT与骨骼关系的研究大多是通过PET/CT进行的。李等人。 [39] 表明，健康女性的 BAT 含量与骨矿物质密度呈正相关。 Ponrartana 等 [40] 发现 BAT 的体积与儿童和青少年的骨量和股骨横截面大小呈正相关，Andersson 等 [19] 对 7 岁儿童进行 MRI 检查发现颈部-锁骨上-腋下BAT的FF与大腿肌肉体积呈负相关。这些发现表明BAT活性与骨代谢呈正相关。虽然关于MRI的相关报道较少，但利用MRI探讨BAT与骨量的关系是防治骨质疏松症的新途径。

5 当前研究方法和技术的局限性和前景

目前，水脂分离技术的FF值已成为表达BAT最常用的指标，但无法准确检测脂质含量。即使在 MRI 体素的亚毫米空间分辨率下，单独的 FF 值也无法区分纯棕色脂肪细胞与白色和棕色脂肪的混合物，脂肪向器官和骨骼肌的浸润也会影响 FF 值。基于水脂旋转的iZQC可以克服这个限制，但临床扫描仪的低信噪比限制了其在人体中的应用，目前仅用于高场强7.0 T ,9.4 T 在动物研究中。 MRS定量脂肪的准确率较高，但由于对磁场均匀性要求较高，需要较长的重复时间来降低T1加权效应，需要多次回波来校正T2加权效应。技术稳定性差，影响测量精度。 PET-MRI是目前理想的BAT功能成像，但PET本身的分辨率不高，无法更好地评价BAT广泛分布于全身的微区。 BAT 的成像具有挑战性，BAT 的形态和活性取决于一系列环境（例如温度）和激素条件，未来的成像研究设计应更加关注这些因素。 BAT易受呼吸运动和动脉搏动的影响，由此产生的组织位移和主磁场波动会显着影响DWI、T2*等图像，需要进一步解决。

综上所述，MRI作为评估BAT的工具之一，具有组织分辨率高、电离辐射低、脂肪多参数表征等特点。水脂分离技术、MRS、PET-MRI是研究BAT功能的常用技术，而BOLD和DEC-MR目前被认为是检测BAT活性的技术。 DWI、超极化 MRI 和 iZQC 有待进一步研究。 Pathways、FF、T2* 和 R2* 都是测量 BAT 的可靠参数，因此可以使用 MRI 来识别和量化 BAT。