双机制“中毒箭”开发用于击败抗生素抗性细菌

由Zemer Gitai教授领导的普林斯顿研究人员发现了一种抗生素，可以同时穿刺细菌壁并在其细胞内破坏叶酸 - 甚至患有中毒箭头的有效性 - 在证明免疫抗生素抗性的同时脱掉巨大细菌。

毒药是致命的，它是箭头 - 如箭头 - 但它们的组合大于其部分的总和。一种武器，即甚至可以从内部攻击的武器，即使是最强的对手，从大肠杆菌到MRSA（甲氧西林耐金黄色葡萄球菌）。

一支普林斯顿研究人员今天在临床中心中报道，他们发现了一种化合物，SCH-79797，可同时穿刺细菌壁并破坏其细胞内的叶酸 - 同时免受抗生素抗性。

细菌感染有两种味道 - 克积极和革兰消极 - 为发现如何区分他们的科学家命名。关键差异是革兰氏阴性细菌用外层耸耸肩，耸耸肩耸耸肩。事实上，没有新的克消极杀毒药物在近30年来上市。

“这是第一种可以针对革兰氏阳性和克耐抗性的第一种抗生素，”普林斯顿的Edwin Grant Conklin Biology of Phine of Princeton的edwin Grant Conklin教授。“从'为什么它是有用的'的观点，这是症结。但是我们最兴奋的科学家们最兴奋的是我们发现这种抗生素工作如何通过一个分子内的两种不同的机制进行攻击 - 我们希望能够更广泛，导致更好的抗生素和新型的抗生素 - 进入未来。”

抗生素最大的弱点是细菌迅速发展抵抗它们，但普林斯顿团队发现即使具有非凡的努力，它们也无法产生任何对该化合物的抵抗力。“这真的很有希望，这就是为什么我们称之为”衍生品“Irresistin”，“”吉泰说。

由Zemer Gitai教授领导的普林斯顿研究人员发现了一种抗生素，可以同时穿刺细菌壁并在其细胞内破坏叶酸 - 甚至患有中毒箭头的有效性 - 在证明免疫抗生素抗性的同时脱掉巨大细菌。在Cell中的新论文上的作者包括Joseph Sheehan（左），加布里埃尔摩尔（左侧，蓝色），Sophia Hsin-Jung Li（从左边，粉红色），詹姆斯马丁（从右边4号，在棒球帽中） ，Zemer Gitai（从右边的第2号），以及Benjamin Bratton（右），在普林斯顿校区的前散步前散步。

这是抗生素研究的圣杯：一种抗生素，其对疾病有效并免受抗性的同时在人体中安全（与摩擦酒或漂白剂不同，这对人体细胞和细菌细胞不可抗拒的致命性）。

对于抗生素研究人员来说，这就像发现转换导致金的公式，或者骑着独角兽 - 每个人都想要的东西，但没有人真正相信存在，这是2019博士的詹姆斯马丁说。毕业生大多数他的毕业生生涯工作在这家中。“我的第一个挑战是说服实验室是真的，”他说。

但不可抗拒是一把双刃剑。典型的抗生素研究涉及发现可以杀死细菌，育种多一代的分子，直至细菌对其发出抗性，看看电阻恰当地运行，并使用该逆向工程师将分子如何首先工作。

但由于SCH-79797是不可抗拒的，研究人员没有任何逆转工程师。

“这是一个真正的技术壮举，”Gitai说。“从使用方没有阻力是一流的，而是来自科学方面的挑战。”

研究团队有两个巨大的技术挑战：试图证明消极 - 没有什么可以抵抗SCH-79797 - 然后弄清楚复合的工作原理。

为了证明其对抗性的抵抗力，Martin尝试了无限不同的测定和方法，其中没有一个揭示了对SCH化合物的抗性粒子。最后，他尝试了蛮力：25天，他“连续传代”，这意味着他一遍又一遍地暴露于药物的细菌。由于细菌每代约20分钟，细菌有数百万的机会来发展抗性 - 但他们没有。为了检查他们的方法，该团队还串联传代其他抗生素（Novobiocin，Trimethokim，Nisin和庆大霉素），并迅速为它们造成抗性。

在技​​术上是不可能的，所以研究人员使用“不可检测的低电阻频率”和“无可检测的电阻”等短语，但结果是SCH-79797是不可抗拒的 - 因此他们给予其衍生化合物的名称，而不是衍生物。

他们还尝试使用它针对其抗生素抗性而已知的细菌物种，包括疾病控制和预防中心的前5个威胁威胁。

“淋病对多药抗性构成了一个巨大的问题”，“GITAI说。“我们已经耗用了淋病的药物。凭借最常见的感染，旧学校的普通药物仍然有效。两年前我患有STREP咽喉时，我给了青霉素-G - 1928年发现的青霉素！但对于N.淋病，在大学校园中流通的标准菌株是超级耐药性。曾经是曾经是最后的防御线，突破性的肠道型药物的戒指，现在是正线的护理标准，并且真的没有再玻璃备用。这就是为什么这一个是我们可以治愈的特别重要和令人兴奋的原因。“

研究人员甚至得到了最耐药的样品。来自世界卫生组织的拱顶的淋病 - 一种耐受性抗生素的菌株 - 以及“乔表明我们的家伙仍然杀死这种伤税，”吉泰说，参考Joseph Sheehan，这是一份关于纸上的联合作者和Gitai实验室的实验室经理。“我们对此感到非常兴奋。”

毒箭箭头

没有抗逆向工程师，研究人员花了多年的时间试图确定分子如何利用巨大的方法杀死细菌，这些方法是自我发现的经典技术以来，这些技术已经到了青霉素到尖端技术。

马丁称之为“一切，除了厨房水槽”的方法，最终显示SCH-79797在一个分子内使用两个不同的机制，如毒药涂上的箭头。

“箭头必须敏锐地获得毒药，但毒药也必须自己杀死，”分子生物学和刘易斯公司综合基因组学综合学研究所的讲师，“另一个联合第一作者。

箭头瞄准外膜 - 即使是革兰阴性细菌的厚盔甲 - 而毒粉碎的叶酸，RNA和DNA的基本构建块。研究人员惊讶地发现，这两个机制协同运作，结合到一个以上的部分。

“如果你只是拿那两半 - 有商业上可用的药物可以攻击这两种途径 - 你只是把它们倒入到同一个锅中，这不会像我们的分子一样杀死，它们将它们联系在一起“Bratton说，同样的身体。

有一个问题：原始SCH-79797在大致相似的水平下杀死人细胞和细菌细胞，这意味着作为药物，它在杀死感染之前杀死患者的风险。衍生物Irresistin-16固定。对于细菌的效力比人类细胞有近1,000倍，使其成为有前途的抗生素。作为最终确认，研究人员证明他们可以使用IrrESSTIN-16治疗感染的小鼠。淋病。

新的希望

这种有毒的箭头范式可以彻底改变抗生素的发展，斯坦福大学生物工程教授和微生物学和免疫学，在斯坦福大学没有参与这项研究。

“不能夸大的事情是，抗生素研究已经在一段时间内停滞不前，”黄说。“很难找到一个如此精心研究的科学领域，但需要一种新能源的颠簸。”

中毒箭头是两种攻击细菌机制之间的协同作用，“可以完全提供这一点，”Huang说，普林斯顿从2004年到2008年的博士后研究员。“这种化合物本身已经如此可用，而且，人们可以开始设计灵感的新化合物。这就是让这项工作如此令人兴奋的原因。“

特别是，两个机制中的每一个 - 箭头和哺乳动物细胞中存在的箭头和毒物靶过程。叶酸对哺乳动物至关重要（这就是为什么孕妇被告知服用叶酸），当然，细菌和哺乳动物细胞都具有膜。“这给了我们很多希望，因为有一整类的目标，因为他们认为，人们在很大程度上被忽视了，因为他们认为，”哦，我无法瞄准这一点，因为那么我也不会杀死人类，“”“吉泰说。

“这项研究如此如此，我们可以回到并重新审视我们认为对我们新抗生素的发展的局限性，”黄说。“从社会角度来看，对未来有新的希望是很棒的。”

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参考：“双重机制抗生素杀死革兰氏阴性细菌，避免耐药性”，James K. Martin II，Joseph P. Sheehan，Benjamin P. Bratton，Gabriel M. Moore，AndréMateus，Sophia Hsin-Jung Li，Hahn Kim， Joshua D. Rabinowitz，Athanasios Typas，Mikhail M. Savitski，Maxwell Z.Wilson和Zemer Gitai，3月3日2020年6月3日，Cell.Doi：
10.1016 / J.Cell.2020.05.005

参与该研究的其他普林斯托尼亚人包括分子生物学研究生学生生物学生摩尔;然后，麦克斯韦·威尔逊和索菲亚的博士生博士毕业生完成了他们的博士学位。 2015年和2018年的学位;普林斯顿化学部的小分子筛查中心的主任Hahn Kim; Andjoshua Rabinowitz，化学教授和Lewis-Sigler综合基因组学研究所。

“双重机制抗生素杀死革兰氏阴性细菌，避免耐药性，”詹姆斯K.Martin，Joseph P. Sheehan，Benjamin P. Bratton，Gabriel M. Moore，Andre？Mateus，Sophia Hsin-Jung Li，Hahn Kim，Joshua D. Rabinowitz，Athanasios Typas，Mikhail M. Savitski，Maxwell Z.Wilson和Zemer Gitai，在6月25日出现在6月3日在线发布（DOI） ：10.1016 / J.Cell.2020.05.005）。该研究主要由国家卫生研究所（DP1AI124669至ZG，JPS，BPB，JKM）提供支持，其中国家科学基金会（NSF PHY-1734030）额外资金。流式细胞术在普林斯顿大学流式细胞仪资源设施中进行，由国家癌症研究所（NCI-CCSG P30CA072720-5921）支持。