纳米粒子可治疗血液疾病，提供特定于位点的基因编辑

纳米颗粒在胎儿小鼠肝脏中积累的图像。

在三个耶鲁实验室的共同努力下，研究人员首次演示了对胎儿进行位点特异性基因编辑的方法，以纠正导致严重贫血的突变。

该技术在6月26日发表于《自然通讯》上的一篇论文中进行了描述，该技术涉及静脉内注射纳米粒子，这些纳米粒子带有供体DNA和称为肽核酸（PNA）的合成分子的组合。模拟DNA的PNA与靶基因结合并形成三重螺旋-畸变触发细胞的修复机制。作为此过程的一部分，健康的供体DNA（与纳米颗粒中的PNA配对）用于固定突变。

为了进行研究，将这种基因编辑包注射到小鼠的胎儿中。出生后四个月，小鼠已治愈地中海贫血，地中海贫血是携带氧气的红细胞的遗传缺陷。

“放射治疗后的小鼠的血液计数正常，脾脏恢复正常大小，并且寿命正常，而未接受治疗的小鼠则死亡得更早，”放射治疗和遗传学教授彼得·M·格拉泽（MD）说道。他开发了结合PNA和DNA修复基因突变的技术。“因此，我们有长期的生存利益，这是非常可观的。”

静脉内纳米颗粒治疗后，胎仔中的纳米颗粒分布。强烈的绿色，黄色和红色区域显示较高的浓度。每只小鼠中纳米颗粒的最高积累是在胎儿肝脏中。

研究人员说，使用纳米颗粒进行递送至关重要。当不使用纳米颗粒静脉注射时，PNA在约30分钟内从循环中清除。但是，当它们被纳米粒子传递并被细胞吸收时，它们保持更长的时间。耶鲁大学生物医学工程学，化学与环境工程学的Goizueta基金会教授，生理学教授Mark Saltzman用可降解的聚合物制成了纳米颗粒，并将其设计得足够小（200至300纳米），可以很容易地积聚在胎儿的肝脏中。干细胞在迁移至骨髓之前就已定位。

在先前的研究中，当研究人员对成年小鼠进行类似的手术时，他们获得了令人鼓舞的结果。通过为新研究编辑胎儿中的基因，研究人员极大地减少了由该疾病引起的损害。

Saltzman说：“患有地中海贫血的人，由于持续的红细胞功能不正常，病情不断，因此病情越来越严重。”“在这里，我们很早就在校正基因，因此您会看到更多的好处，因为它们不会生病。”

研究人员说，这种技术的一个优势是它可以在活体动物中进行，而其他基因编辑程序大多局限于皮氏培养皿中的细胞。与CRISPR等技术（通常被称为“遗传剪刀”）不同，耶鲁大学的研究人员的技术是化学过程，因此对靶基因的修复更为精确，并且脱靶效应更少。

研究人员面临的两个挑战是靶标的体积小，并且确保仅一次注射就可以治疗，因为多次注射胎儿会大大增加伤害的风险。为此，小儿外科助理教授David H. Stitelman博士带来了他在获取胎儿干细胞方面的专业知识。

Stitelman说：“您必须在这些细胞处于大量增殖状态时捕获它们，因此，这确实是千载难逢的机会。”

该研究的第一作者，医学博士/博士Adele Ricciardi这位学生说，研究小组正在研究他们的技术如何治疗其他遗传性单基因疾病，例如囊性纤维化和镰状细胞。

里恰尔迪说：“如果婴儿出生时疾病负担较低（或根本没有疾病），那将对该孩子以及整个家庭的生活产生深远的影响。”

其他研究作者包括拉曼·巴哈尔（Raman Bahal），詹姆斯·S·法雷利（James S. Ly

出版物：Adele S. Ricciardi等人，“用于特定位点基因组编辑的子宫内纳米粒子递送”，《自然通讯》，第9卷，文章编号：2481 (2018)