个体化不全时的药动学特点及用药次数测定方案

肝病对药物作用的影响 当肝功能不全时，药物代谢必然受到影响。患者的低蛋白血症会降低其与药物的结合，药物的生物转化也会减慢。无血浆药物增加，其作用增强。 因此，需要减少用药剂量和用药频率，尤其是在给予肝毒性药物时，应制定个体化给药方案。 1 肝功能不全的药代动力学特点 吸收肝病时，可出现肝内血流阻力增加、门脉高压、肝内外门体分流及肝实质损害，肝脏内清除率降低。肝脏内源性缩血管活性物质的失活减少，药物不能有效通过肝脏的首过效应，增加了主要在肝脏代谢和清除的药物的生物利用度，同时时，体内血药浓度明显升高，影响用药。效果，药物不良反应的发生率也可能增加。例如，在肝病或晚期肝硬化中，药物的生物利用度大大增加，哌替啶和普萘洛尔增加2倍；对乙酰氨基酚 50%。首过清除明显的药物包括阿司匹林、利多卡因、吗啡、硝酸甘油、对乙酰氨基酚、哌唑嗪和氯丙嗪。分布于肝病时，肝脏的蛋白质合成功能降低血浆蛋白结合率大的药，血浆中白蛋白浓度降低，药物血浆蛋白结合率降低，血中结合药物降低，游离药物增加，虽然血浆浓度可以正常测量。但活性游离药物浓度的增加会加强药物的作用，不良反应也可能相应增加，尤其是对蛋白结合率高的药物，影响更为显着。

这些包括维拉帕米、速尿、利多卡因、吗啡、普萘洛尔、地西泮、保泰松、苯妥英和红霉素。代谢 肝病中肝细胞数量减少，肝细胞功能受损，肝细胞内大部分药物酶，特别是细胞色素P450酶系统的活性和数量都不同程度地降低，从而代谢主要通过肝脏。清除药物的代谢率和程度降低，消除半衰期延长，血药浓度升高。长期使用还会引起蓄积中毒。 2 肝功能不全的药效学特点 在慢性肝病中，血浆白蛋白的合成减少，药物的蛋白结合率降低。当应用治疗范围内的药物剂量时，游离血药物浓度相对增加，不仅增强了其药理作用，还可能相应增加不良反应的发生率。例如，慢性肝病患者临床使用巴比妥类药物常会诱发肝性脑病，这与肝功能损害的药效学变化有关。肝功能不全患者的给药方案调整 1、评价肝功能的常用指标有ALT、AST、ALP、BIL。何时：ALT>3 ULN → 敏感和特异的肝损伤指标。 ALT > 8-10 ULN → 严重损害肝功能。或者：当 ALT > 3 ULN 和 BIL > 2 ULN → 严重肝功能损害。 Child-Turcotte-Pugh (CTP) 评分被用作肝功能障碍分级的评估系统。以腹水、脑病、营养状况、血清胆红素、血清白蛋白五项指标为依据。

CTP评分标准项目 1分 2分 3分 血清白蛋白（g/L）>3528～35<28 血清总胆红素（μmol/L）<34.@ >234.@>2～5 1.3>51.3 凝血酶原时间（秒）<44～6>6 肝性脑病（分级） 0Ⅰ/ⅡⅢ/Ⅳ 腹水 无 少量/中量和大量 2.用药原则肝功能不全患者使用（1）明确诊断，合理用药。（2）避免或减少使用对肝脏有剧毒的药物。（3）注意药物相互作用）尤其应避免与肝毒性药物合用。（4）肝功能不全、肾功能正常的患者可以选择对肝脏毒性较小、经肾脏排泄的药物。（5）） @>初始剂量应为（6）定期监测肝功能，及时调整治疗方案。3、肝功能不全的剂量调整方法（1）根据生化指标调整剂量）一般为相信w en ALT>8~10ULN（ULN：正常范围上限）或ALT>3ULN且BIL>2ULN，已出现肝功能损害。根据生化检查结果调整剂量的部分药物信息汇总于下表： 肝功能不全的情况下，根据生化检查结果调整剂量的方法以及部分药物和药物名称的剂量调整方法 药代动力学信息 尼美舒利有黄疸或ALT或AST>3ULN：停药PB：99%，肝脏代谢BIL>34μmol/L：一半剂量PB：97%，糖苷结合反应代谢比卡鲁胺ALT或AST>3ULN：停用PB：98% ，经CYP酶代谢和糖苷结合反应代谢Mycin BIL为25-50μmol/L：一半剂量BIL>50μmol/L：一半剂量主要由肝脏代谢，多西紫杉醇经胆汁排泄（约40%）和尿 ALT 或 AST >1. 5ULN 或 ALP>2.5ULN：剂量减少 25%； ALT 或 AST>3.5ULN 或 ALP>6ULN：禁用 PB：95%，经 CYPA4 代谢，肝功能不全时来氟米特清除率降低 Miter ALT 升高为正常值的 2 至 3 倍：剂量减半如果继续增加或保持在 80 至 120 U/L：停药 PB：99.3%血浆蛋白结合率大的药，经肝脏代谢为脱甲氧基 BIL 为 20-34 μmol/L：剂量减半 PB：96%，与肝毒性 伊马替尼 ALT 或 AST>5ULN 或 BIL>3ULN：停药 PB：95%，长春碱由 CYP3A 代谢 BIL>51.3μmol/L：一半剂量 PB：高，主要由肝脏 CYP3A4 代谢为活性成分代谢物 长春新碱 BIL>51.3μmol/L：一半剂量 PB：高，经肝脏代谢，主要经胆汁排泄 利立替康 BIL>3ULN：禁用 PB：30%～68%、11%～25%、经肝脏代谢，25%经肾脏和胆汁排泄（2）根据CTP评分调整剂量，使用正常患者50%为A级患者）维持剂量的%； B类患者使用25%的维持剂量； C类患者应使用经临床试验证明安全或药代动力学不受肝病影响或可有效监测的药物。

根据CTP评分调整药物和药物剂量推荐药物剂量CTP评分5-6分CTP评分7-9分CTP评分10-12分q12h阿那格雷NA起始剂量0.5mg/d有无资料，不推荐阿扎那韦NA 300mg/天，不推荐托莫西汀NA剂量减半，减至1/4卡泊芬净NA念珠菌感染35mg/d；侵袭性曲霉病：负荷剂量70mg，维持剂量50mg/d，不建议使用达非那新NA日剂量不超过7.5mg 不建议使用埃索拉唑NANA最大剂量20mg/d右佐匹克隆NANA起始剂量1mg Fousanavir NA 700mg bid 不推荐 加兰他敏 NA 不超过 16mg/d 不推荐来曲唑 NANA2.5mg 隔日一次，氧氟沙星 NANA 最大剂量为 400 mg/d。昂丹司琼 NANA 不超过 8 mg/d。毛果芸香碱 NA 的初始剂量为 5 mg bid。如果耐受，可以增加剂量。不建议使用金刚乙胺 NANA 100 mg/d 西地那非 初始剂量 25mg NA 不建议使用西罗莫司 减至正常剂量的 2/3 至正常剂量的 2/3 至正常剂量的 2/3替加环素 NA 负荷剂量 100mg，维持剂量 25mg q12h valdipine nafil NA 的初始剂量为 5 mg bid，最大剂量为 10 mg/次。不建议将文拉法辛 NA 剂量减半，并将剂量减少至少 50%。伏立康唑的初始剂量为正常维持剂量的1/2，维持剂量减少1/2。不推荐 肝病影响药物代谢肝损伤患者慎用4类药物损伤异烟肼、羟丙嗪、三环类抗抑郁药、抗癫痫药、抗菌药、抗风湿药、抗甲状腺药、免疫抑制剂、口服避孕药、甲睾酮等合成代谢激素，巴比妥类药物、甲基多巴和其他急性实质性肝损伤剂量依赖性肝细胞坏死对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药、非剂量依赖性肝细胞坏死性异烟肼、对氨基水杨酸、氟烷、三环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂、抗癫痫药、肌肉松弛剂、青霉素衍生物、抗真菌剂、利尿剂、美托洛尔、钙通道阻滞剂、奎尼丁、鹅去氧胆酸引起的脂肪肝胆汁淤积性病变，可卡因类药物主要有异烟肼、甲氨蝶呤、苯妥英钠、丙戊酸钠、巴比妥类、糖皮质激素类、四环素类、水杨酸盐类、环孢素、波沙坦、格列本脲等肝肉芽肿浸润异烟肼、青霉素衍生物、磺胺类药物、抗癫痫药、阿司匹林、金盐、别嘌醇、保泰松、雷尼替丁、氯丙胺、氯丙嗪、奎尼丁、地尔硫卓、异丙胺、肼苯哒嗪等慢性实质性肝损伤活性慢性肝炎甲基多巴、呋喃妥因、异烟肼、对乙酰氨基酚慢性胆汁淤积性氯丙嗪、丙咪嗪、甲苯磺酸丁脲、红霉素、噻苯达唑、丙戊酸、非诺洛芬、肝纤维化和肝硬化甲氨蝶呤、烟酸、维生素A肝素和酒精性肝炎样环己定、胺碘酮胆管炎、氟尿嘧啶、药物性肝血管病、布加综合征、口服避孕药、达卡巴嗪、静脉血栓栓塞性疾病、硫唑嘌呤、噻苯达唑、硫鸟嘌呤、环磷酰胺、环孢素、多柔比星、丝裂霉素、卡莫司汀、雌激素、半胱氨酸 肝窦病变s包括扩张、紫癜、外周窦纤维化、非硬化性门静脉高压、结节再生性增生、肝动脉和门静脉血栓形成、硫唑嘌呤、口服避孕药、雄激素、合成代谢类固醇、维生素A、甲氨蝶呤、巯嘌呤等良性肝脏肿瘤口服避孕药、雄激素和蛋白质 合成代谢激素 局灶性结节性增生 口服避孕药 肝细胞癌 口服避孕药、雄激素和合成代谢激素 减少剂量。

②药物经肝脏清除或等效剂量经肝脏清除。当肝功能下降时，其清除率或代谢物形成减少。有肝病时应尽量避免使用能引起明显毒性反应的药物。研究表明，一些药物会降低肝硬化患者的肾清除率，如头孢菌素、西拉普利、氟康唑、锂、氧氟沙星等。 ③严重肝功能不全时，经肝肾两条通路清除的药物血药浓度升高。此外，这类患者常伴有功能性肾功能不全，可使血药浓度升高更为显着，应减少应用。 ④ 出现肝功能损害时，肾脏排泄的药物剂量一般无需调整。但在严重肝功能不全患者使用具有明显肾毒性的药物时，仍需谨慎或减量，以防止肝肾综合征的发生。附图为肝功能不全情况下药物方案制定过程示意图（点击图片放大）