课题组用Lewis酸催化的1,3-偶极环啉加成

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含有 N-N 键的杂环广泛存在于天然产物、药物分子和农用化学品中。具有光学活性的吡唑啉及其衍生物，如2-吡唑啉钌催化氢化，广泛用于小分子药物和农用化学品（方案1），因此，它们的合成方法受到有机合成化学家的青睐。目前，文献报道主要侧重于外消旋2-吡唑啉类化合物的合成，光学活性2-吡唑啉类化合物的合成方法非常有限，Kanai课题组利用路易斯酸催化的1,3-偶极环加成反应首次报道了2-吡唑啉的不对称合成；随后，List 组报道了酸催化的电环化方法；Cordova 和 Carill 等人通过吡唑烷合成了 2-吡唑此外，Brière 组还报道了氨基甲酸酯与查尔酮的相转移催化加成；邓丽组使用苄基保护的氨基甲酸酯对映选择性合成2-吡唑膦（Scheme 1B）。相应的对映选择性方法。

最近，牛津大学的 Darren J. Dixon 小组设想通过合适的腙衍生物抑制肼部分的反应性，以选择性地获得对映体富集的 2-吡唑啉（方案 1C）。该结果最近发表在 Angew 上。化学。诠释。埃德。 (DOI: 10.1002/anie.201811471）.

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，我们使用甲基肼衍生的腙 1a 和查耳酮 2a 作为底物进行了模型反应，并假设双功能布朗斯台德碱/氢键供体催化剂可能影响对映选择性 azaMichael 加成反应。作者通过筛选催化剂发现（图1），金鸡纳奎尼丁（A）具有潜在的选择性。随后，作者研究了其他金鸡纳衍生化合物（表1A，条目1-6）），最终确定含3,5-二氯苯甲酰胺的催化剂F为最佳催化剂。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下来，作者将注意力转向肼的结构及其对反应立体化学的影响（表 1A，条目 7-6）。实验表明，在 2、3 或 4通过在该位引入甲基可以提高对映选择性；含4-叔丁基的底物的对映选择性可以达到90:10 er；降低反应温度和延长反应时间可以进一步提高选择性(95:5 er) 和转化率 (93%)。此外，作者发现可以在不影响对映选择性的情况下实现手性腙中间体（从而释放肟 6b）与羟胺的定量原位裂解（表 1B）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

然后，作者结合上述优化的转化方法，开发了一种简化的“一锅法”路线，并评估了其适用性（方案 2A）。当查尔酮的两个芳环被富电子或缺电子基团取代时，反应的对映选择性基本不受影响；氰基、乙烯基和酯基等官能团具有良好的耐受性。值得注意的是，该反应除苯环外，还与吡嗪、吡啶、噻吩等杂环相容。此外，作者通过改变肼部分得到了N-乙基、N-氰乙基和N-苄基2-吡唑啉，反应速率与甲基肼相似钌催化氢化，证明了该方法的广泛适用性。 为了证明这种方法的可扩展性，我们使用烯酮 2b（方案 2B）进行了 100 克规模的反应。作者在室温下进行反应，用苯甲醛代替叔丁基苯甲醛作为腙前体，最终得到吡唑啉5b，收率77%（>99.9:0.1 er）。此外，作者回收了 89% 的催化剂 F，回收的催化剂可以重复使用（0.5 mmol 规模）而不会损失反应性或选择性。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为证明上述方法的实用性，作者以吡唑啉5b为骨架进行了后期官能化研究（方案3）。在钌催化下，作者用丙烯酸乙酯处理5b得到邻位烯基化产物 8；用乙酸/锌处理 5b，得到对映体富集的二胺混合物 9 (3:2 dr)；最后，5b 与激素药物美雌醇的 Sonogashira 偶联得到对映体纯的炔烃 10。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

结论：

Darren J. Dixon 的小组设计并开发了一种从 β-取代的乙烯酮和单烷基取代的肼衍生的腙不对称合成光学活性 2-吡唑啉骨架的方法。反应性、对映选择性和官能团耐受性以及可扩展性。此外，后来的衍生化研究突出了2-吡唑啉反应产物的合成多功能性，在生物医学和农化领域具有潜在的应用前景。