血管内皮细胞释放的舒张和收缩血管的活性物质如一氧化氮

内皮是主要的血管收缩素调节剂，可释放多种血管舒张和收缩活性物质，如一氧化氮 (NO)、内皮源性肥大因子 (EDHF)、内皮素 (ET) 和血栓素。内皮功能是指内皮在依赖内皮的刺激（如血流剪切应力、缺血和某些药物的变化）下，通过其产生的血管活性物质对其作出反应，并调节正常血管舒缩和收缩的能力。响应并保持血液的流动性。缺血、脂质沉积和对血流动力学的机械损伤会损害内皮功能，导致内皮功能障碍 (ED)，主要是内皮依赖性舒张功能障碍。许多心血管疾病如高血压和心力衰竭是血管内皮和血管收缩因子失衡的结果。高血压患者的内皮依赖性舒张降低与天然一氧化氮合酶 (cNOS) 活性减弱和血栓素-内过氧化物受体的内过氧化物活化以释放大量副产物有关。内源性 NOS 抑制剂的存在和血管平滑肌对因子的低反应性也可能导致内皮功能障碍。尽管关于 NOS 活性或其表达的报道越来越多，但 L-Arg NOS 通路在其他高血压动物模型（如原发性高血压）中响应内皮依赖性舒张正常或减少。 SHR主动脉内皮依赖性舒张降低，主要是由于内过氧化物激活血栓素-内过氧化物受体释放大量副产物。 O 2 ·- 也可能在一些高血压模型的早期发挥作用，是否加重ED或升高血压仍需进一步研究。 ED可能是高血压的结果，晚期ED会促进外周血管阻力增加，导致动脉粥样硬化等并发症。

1 内皮功能

Robert Furchgott (1980) 用乙酰胆碱在离体兔主动脉中分析舒张期主动脉内皮细胞功能。这项创新研究对于了解血管平滑肌张力的调节非常重要。他对不同血管的许多药理实验研究有助于理解 NO 的新生理作用。 NO是许多血管内皮细胞释放的主要血管扩张剂，不仅参与调节血管平滑肌（VSM），还参与其他调节，如抑制白细胞、单核细胞和血小板粘附、VSM增殖、血管通透性和炎症机制。所以它可能有助于保护内皮。其他内皮源性舒张因子 (EDRF) 前列环素 (PGI 2 ) 和 EDHF 也可能对内皮细胞具有保护作用 [1]。 EDHF 是一种可扩散的超极化弛豫因子，其性质尚不清楚，可能来源于细胞色素 P450 代谢物。在 Furchgott 博士的发现之后，很明显内皮细胞不仅会释放松弛因子，还会产生收缩因子。内皮衍生收缩因子(EDCF)包括ET、血栓素A 2 (TXA 2 )、前列腺素H 2 (PGH 2 )等前列腺素、O 2 ·-和肾素-血管紧张素系统复合物等。 TXA 2 和 PGH 2 激活相同的血栓素-内过氧化物受体，其主要调节外周静脉的内皮依赖性收缩，但也调节高血压动物的拉伸激活的脑循环血流和一些动脉。此外，环氧合酶途径是O 2 ·- 的主要来源，通过未活化的EDRF-NOO-2 直接或间接引起血管收缩。当四氢生物蝶呤 (BH 4 ) 的可用性降低时，内皮细胞通过黄嘌呤氧化酶（NADPH-氧化酶系统）或 NOS 产生 ROS。此外，当培养的内皮细胞中L-Arg浓度很低时，NOS也能产生O 2 ·-。

ET有3种亚型（ET-1、ET-2、ET-3），人内皮细胞只产生ET-1。低浓度的ET-1活化，释放NO和 PGI 2 和 EDRF 相关的内皮 ETB 受体产生血管舒张因子。较高浓度的 ET-1 通过激活某些血管平滑肌上的 ETA 和 ETB 受体产生强而持久的血管收缩作用。

2 继发性内皮功能障碍

内皮源性血管活性物质的释放受神经递质和血流对血管的剪切力共同调控，乙酰胆碱（Ach）促进内皮源性血管活性物质的释放。在生理条件下，舒张和收缩因子的准确和稳定释放有助于器官灌注。某些疾病如高血压和动脉硬化会改变这些平衡。然而，许多血管疾病患者 NO 和其他舒张因子的释放减少，而内皮衍生的收缩因子的释放增加。研究表明，ED是原发性高血压和慢性心力衰竭发展的结果，可加重或恶化ED。

2.1 高血压 Ach 诱导的内皮依赖性舒张在许多高血压动物模型中减少。根据所研究的模型，ED 表现出不同的特性。受损的内皮功能与减少 NO 的产生和/或内皮收缩因子副产物的释放有关，这些副产物会减弱 NO 的作用。 ED 抑制 NO 的释放，增加血管阻力并增加血压。大多数抗高血压治疗使高血压引起的ED正常化，因此ED是高血压进展的结果。

2.2 心力衰竭心力衰竭是晚期冠状动脉或其他血管疾病的临床并发症。心力衰竭和代偿机制（如神经、激素、局部因素）导致外周血管阻力增加并存。数据表明，在心力衰竭的实验模型中，内皮依赖性松弛减少了。心力衰竭患者血管对 Ach 血管扩张剂的反应减弱 [2]。血浆中ET-1的增加与心力衰竭的严重程度成正比。复合ET-A-ET-B ET拮抗剂长期治疗心力衰竭大鼠模型可显着提高其生存时间[3]。

3 高血压内皮依赖性舒张

Konishi 和 Su (1983) 首次报道了原发性高血压大鼠 (SHR) 的内皮依赖性舒张功能受损，随后的几个模型也证明了内皮功能的改变。 ED 表现出不同的特性，具体取决于研究模型和疾病的持续时间。据报道，在高血压患者的前臂血管中注射 Ach 后，血管的内皮依赖性舒张减少或没有改变。研究表明，高血压患者的血管释放 EDRF 或 EDRF 功能异常。内源性 NO 会扩张 VSM，从而使其在全球范围内调节动脉血压。缺乏 III 型 NOS 的内皮亚型小鼠的血压略高于野生型动物。此外，NOS抑制剂会持续升高完整动物的血压[4]，这可能是因为NO的直接血管扩张作用受到抑制，肾素的反馈调节丧失或内皮素释放等其他机制也可能发挥作用。与血压正常的患者相比，NOS抑制剂对高血压患者前臂血液循环的血管收缩作用较弱，表明NO释放受损或其功效降低会增加慢性高血压患者的外周血管阻力。

3.1 NOS活性 神经递质、激素和机械因素（如剪切应力和循环应激等）可调节NO产物从内皮细胞释放，循环应激通过增加NO表达诱导其产生或活动。在血压正常的大鼠中夹闭一根肾动脉会导致血压和血浆亚硝酸盐/硝酸盐（NO 的稳定代谢物）水平升高。血压稳定且无终末器官损伤的高血压患者血浆亚硝酸盐水平升高。此外，与血压正常的动物相比，SHR大鼠颈动脉中的环GMP水平较高[5]，提示虽然不能排除其他内源性介质（如心钠素或过氧化氢）的作用，但不能排除可溶性鸟苷酸环化酶的作用，但在此过程中 eNOS 活性增加。 GMP 水平的周期性增加与 SHR 血管中钙依赖性 NOS 活性的增加一致，因此当 SHR 大鼠血压升高时，血管持续保持高钙依赖性 NOS 活性。在某些情况下，VSMCs 也表达神经源性 I 型 NOS，因此在 SHR 大鼠血管中观察到的钙依赖性 NOS 活性增加是否与 eNOS 异构体（钙依赖性 NOS 活性）有关仍有待研究。 虽然 SHR 血管中钙依赖性 NOS 活性增加，但环氧合酶依赖性收缩因子释放的副产物会使内皮依赖性舒张功能受损 [6]。有趣的是，舒张功能障碍与主动脉关节诱发的高血压中 Ach 和 III 型 eNOS 表达增加有关。在 Dhal 高血压大鼠中，血管中钙依赖性 NOS 活性的降低导致 NO 生成减少和内皮依赖性舒张功能降低 [7]。 Dhal 大鼠中内源性抑制剂不对称二甲基精氨酸 (ADMA) 水平升高会导致 NO 释放受损。 L-Arg在实验模型中的作用可以恢复内皮依赖性舒张效应[8]。同样，对患有原发性高血压的年轻患者静脉注射 L-Arg 可以增加 Ach 诱导的血管舒张作用。 NOS 底物可用性的增加可以解释补充 L-Arg 的血管舒张作用（可能克服内源性抑制剂 ADMA 的作用），这可能发生在细胞类型而不是内皮细胞中。当内皮细胞中的 L-Arg 水平远远超过其 KM 水平时，L-瓜氨酸可以合成氨基酸，这一事实很难解释，而缺乏膜转运与这一事实是一致的[9]。 Dahl盐敏感大鼠VSM中iNOS基因编码区的突变与亚硝酸盐/硝酸盐比率降低有关。达尔盐敏感性大鼠血管中未检测到非钙依赖性NOS活性，NOS亚型可能低水平或短时间表达[10]。

3.2 ROS 损伤和NO SHR 微循环释放O 2 ·- 副产物减弱了Ach 的内皮依赖性舒张[11]。主动脉联合高血压的内皮依赖性舒张减弱与O 2 ·- 产生和III型eNOS表达增加有关。虽然高血压血管中增加的 NADH 氧化酶活性可能起作用，但增加的 O 2 ·- 也可能与不完全的 BH 4 和组织 NO 反应有关。需要进一步的研究来确定在高血压前期 SHR 大鼠血管中观察到的过氧化物增加是否会加剧高血压或发展血管并发症。静脉注射 SOD 可降低长期暴露于血管紧张素 II 的大鼠的 SHR 和动脉血压，但对血压正常的动物没有影响 [12]。此外，血管紧张素 II 诱发的高血压与血管内 O 2 ·- 产生增加有关。 SOD不影响原发性高血压患者前臂动脉对Ach的反应[13]。

3.3 原因或结果 Ach 在年轻的正常血压和高血压前期 SHR 大鼠中具有相似的主动脉扩张作用。当原发性高血压动物的主动脉血压持续升高时，Ach 会扩张主动脉。效果逐渐减弱。适当的抗高血压治疗可逆转 Dahl 敏感大鼠主动脉的内皮功能障碍。在一些高血压患者中，抗高血压治疗还使内皮依赖性舒张和对 NO 抑制剂的外周血管收缩反应正常化。研究表明，内皮 NO 通路功能障碍是高血压发展的结果。在疾病的晚期，ED会维持增加的外周血管阻力或产生动脉粥样硬化等并发症。

最近的研究表明内皮素与高血压，ED 内皮 NOS 基因多态性可能与原发性高血压有关。此外，cNOS 和 BH 4 在年轻的高血压前期 SHR 大鼠中的不完全反应导致 O 2 · - 产物的增加[14]。 eNOS的异常表达或其活性是否加重高血压仍有待研究。 4 内皮依赖性收缩 原发性高血压大鼠血管内皮产生收缩因子的副产物，导致Ach 的内皮依赖性舒张作用减弱。消炎痛可使这些血管的内皮功能正常化，表明收缩因子的释放与环氧合酶活性有关。在服用吲哚美辛的原发性高血压患者中，内皮对 Ach 的反应是正常的。原发性高血压大鼠主动脉释放的内皮收缩因子与EDRF-NO相互抑制，引起化学反应，减弱内皮依赖性舒张作用。在ET的内皮依赖性收缩方面，内皮调节的介质是血栓素A2。然而，观察到大鼠主动脉中响应于花生四烯酸和 SHR 暴露于 Ach 的内皮依赖性收缩受到血栓素内过氧化物受体拮抗剂的抑制，但不受血栓素合成的抑制。酶抑制。 SHR 大鼠主动脉 Ach 刺激期间内皮生成 PGH2 的假设支持这一理论：EDCF 是一种内过氧化物，是前列腺素的前体。此外，PGH 2 比 WKY 更强烈地收缩 SHR 血管平滑肌，并且两者对血栓素类似物的作用相似。 SHR 大量释放 PGH 2 与血管中 cyclooxygenase-1 的高表达有关。环加氧酶活性的非特异性抑制剂（消炎痛、甲氯芬酸）使内皮功能正常化，这一观察结果支持结构环加氧酶参与大鼠主动脉的内皮依赖性收缩[15]。 SHR 主动脉平滑肌限制了 cyclooxygenase-1 的表达。

与血压正常的大鼠相比，高血压大鼠的去内皮主动脉环内的内过氧化物酶具有更强的减少氧自由基的能力。 SHR氧自由基抑制EDRF-NO活性并引起强烈的环氧合酶依赖性收缩，因此氧自由基可能引起内皮依赖性收缩。内皮细胞在受到脉动拉伸时会产生大量的O 2 ·-，而BH 4 水平可以调节这种反应。 SHR 内皮依赖性收缩对 SOD 和过氧化氢酶的联合作用不敏感。 ET 在大多数高血压疾病（肺动脉高压除外）中的作用尚不清楚。大多数原发性高血压患者的血浆 ET 水平正常。用ET A-ET B ET拮抗剂治疗高血压可以降低患者的血压。用 ET A-ET B ET 拮抗剂长期治疗盐敏感性 Dahl 大鼠恢复了正常的内皮依赖性松弛。这表明在高血压动物模型中，尽管其他抗高血压治疗可以使内皮依赖性反应正常化，但 ET-1 可导致内皮功能障碍[16]。

原因或影响：SHR 内皮依赖性收缩随着年龄的增长而增加。这种现象也可以在血压正常的老年动物身上观察到[6,8]。在血压正常的动物中暴露于 IL-2 会诱导内皮依赖性收缩反应。环氧合酶抑制剂和血栓素内过氧化物受体拮抗剂可改善原发性高血压患者的内皮功能并恢复 L-Arg 异化，这表明花生四烯酸代谢物可能会减少内皮 NO 的产生。血栓素-内过氧化物受体拮抗剂在高血压模型中增强内皮依赖性舒张，但在某些高血压模型中导致血压降低。环氧合酶抑制剂和血栓素内过氧化物受体拮抗剂使 SHR 小动脉肌源性反应正常化。因此，内皮异常可能是长期高血压的结果，反映了内皮的过早老化。

参考文献

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（收稿日期：2004-06-25）（罗斌主编）

作者单位：昆明医学院650031天然药物药理重点实验室

250031山东省济南市华夏医院