烯基磺酰腙如何合成氨基取代乙烯基环丙烷单元(图)

烯基磺酰腙作为一类理想的烯基卡宾前体3 甲基噻吩化学性质3 甲基噻吩化学性质，具有制备简单、结构多样、操作简单、安全等优点。但其存在分解产生的烯基-N-磺酰腙阴离子中间体或原位产生的烯基重氮甲烷容易自环化为吡唑的问题，尚未得到有效解决。因此，如何利用烯基磺酰腙作为烯基卡宾的前体是一个亟待解决的问题。近日，东北师范大学毕希和教授课题组（点击查看简介）在该方向取得了重要进展，并成功解决了这一长期存在的难题：作者设计合成了烯基-N-邻三氟甲基苯磺酸。酰基腙，这类磺酰腙具有易分解的优点。通过碱分解和与银催化剂的弱相互作用形成烯基银卡宾，成功避免了吡唑副产物的形成，实现了对各种烯烃的高立体选择性。烯基环丙烷化反应（图1）。该方法已成功用于克级合成、天然产物/药物的后结构修饰和生物活性分子的全合成。综合DFT计算分析显示：烯基-N -三氟甲基苯磺酰腙的易分解性和银催化剂的弱相互作用是项目成功的关键因素。

图1.烯基-N-o-三氟甲基苯磺酰腙作为底物用于乙烯基卡宾源与烯烃的[2+1]环丙烷化反应

应用范围很广，单取代、二取代芳基或烷基烯烃可以高收率生产顺式立体选择性烯基环丙烷产物（图。反应，如：磺胺类、醚类、卤化物、缩醛、胺类等。更具挑战性的是，大位阻 1,2-二芳基（烷基）乙烯、三和四取代烯烃也得到预期的多取代烯基环丙烷化产物。该方案还成功用于合成氨基取代的乙烯基环丙烷，这是选择性 5-HT1A 受体激动剂的关键组成部分。

图2.烯烃的底物范围

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此外，作者还探索了各种 α,β-不饱和醛衍生的烯基-N-三氟甲基苯磺酰基腙，所有这些都产生了多取代或功能化的高立体选择性取代乙烯基环丙烷。其中，(E,E)-二烯基-N-三氟甲基苯磺酰腙得到具有药物关键结构单元的1,3-丁二烯环丙烷产物。作者还将该策略成功应用于α,β-不饱和酮衍生的乙烯基-N-三氟甲基苯磺酰腙，构建了含季碳中心的烯基环丙烷，其中对于含酯的乙烯基环合成丙烷具有操作简单、成本高、与 Davies 报道的在使用苯乙烯基重氮乙酸酯合成产物之前的方法相比，收率和良好的立体选择性。作者还采用了两种策略（二烯与烯基磺酰腙或二烯基磺酰腙与单烯构建低聚环丙烷），得到了高选择性和高收率的二烯基环丙烷，显示出聚合应用潜力（图3）。

图3.烯基-N-邻-三氟甲基苯磺酰腙的底物范围

同时作者还发现，烯基-N-邻三氟甲烷在银的催化下，苯磺酰腙可以与杂芳烃发生脱芳族烯基环丙烷化反应，如：苯并呋喃、呋喃、苯并噻吩、吲哚等均可参与反应中，立体选择性生成相应的环化产物（图4）.

图4.脱芳基乙烯基环丙烷

银催化的烯基环丙烷化能够在克级进行，证明了该方法的实用性以及进一步大规模应用的可能性。同时，作者还将其用于药物/天然产物的后结构修饰，如顺式-乙烯基环丙烷衍生的蛇床子素、α-蒎烯、香豆素、非诺贝特、雌酮等产品，以及苯并呋喃的脱芳基环丙烷化-获得了含有佛手柑内酯、补骨脂素和黄毒素等生物活性分子的产品。此外，直接应用于天然存在的α,β-不饱和醛类（如：紫苏醛、巴豆醛、反式-4-氧基-2-丁烯酸乙酯、氟伐他汀），其衍生的乙烯-N-三氟甲基苯磺酰腙也能与苯乙烯顺利反应生成相应的烯基环丙烷产物（图5）.

图5.复杂天然产物的克级反应和后修饰

作者进一步利用该方法合成了复杂的药物和天然产物（图6），例如：Retinoid X receptor (RXR) 51% (AGN194204） and 35% (AGN194277）) @>) 具有抗炎和抗癌活性，在一个简短的三步反应中以高产率合成，然而，以前的方法，从相同的酮底物开始，需要七步操作，总产率为 14.9% (AGN 194204） and 2.6% (AGN 19427 7）@>; 乳酸菌酸（一种天然顺式环丙烷脂肪酸）中间体的高产立体选择性合成）收率92%，前法收率48%）；从马鞭草酮衍生的N-三氟甲基苯磺酰腙实现分子内烯基环丙烷化，以95%的高收​​率得到天然产物玻利维安（一种复合二酯萜）的关键中间体（1） ，而文献报道的方法需要2步，收率65%。

图6.银催化乙烯基环丙烷化在生物活性分子短缩合成中的应用

力学研究表明，乙烯基-N-o-三氟甲基苯磺酰腙释放乙烯基重氮甲烷的能垒低于乙烯基-N-对甲苯磺酰腙5.5 kcal mol-1，这主要是由吸电子效应引起的和邻三氟甲基的空间位阻效应（图7A）。接下来，我们比较了铑和银介导的乙烯基-N-磺酰腙阴离子自环化为吡唑并在无过渡金属条件下分解释放乙烯基重氮甲烷能垒，作者发现铑催化优先自环化形成吡唑，而银催化有利于形成烯基重氮甲烷。这主要是由于银相对于铑的配位作用较弱，TSII Ag 和 TSII Rh 的过渡态分析进一步证实了这一点，其中 Ag-N 距离 (2.24 Å) 比Rh-N 距离 (2.16 Å) (图 7B)。随后，作者还发现烯基重氮甲烷形成乙烯基银卡宾比环化形成吡唑的能垒低12.0 kcal mol-1，其中Ag-C键（2.09 Å) 的单键长特性表明银对乙烯基卡宾的稳定性较弱，从而导致乙烯基银卡宾的亲电性较高。最后，DF T 计算揭示了乙烯基银卡宾环丙烷化的异步协同机制，其中顺式 (1.0 kcal mol-1） 和反式 (3.0 kcal mol-1）异构体之间的差异为2 kcal mol-1，表明顺式立体选择性占主导地位，并且由过渡态理论计算出的kcis / ktrans比率（20.5：<@这很好地证明了k0@ > 同时，降低密度梯度分析（RDG）显示在顺式过渡态 TSIII 中存在非共价 π-π 相互作用，但在 TSIII 反式结构相互作用中不存在（图 7C）。计算上，作者获得的结果一致具有实验观察到的顺式立体选择性。

图7.理论计算

总结

通过将弱相互作用的银催化剂与易分解的烯基-N-邻三氟甲基苯磺酰腙相结合，避免了吡唑的生成，成功解决了如何有效利用烯基-N-磺酰腙作为烯基卡宾前驱体的问题，开发了其烯烃的高立体选择性烯基环丙烷化方法，该反应具有条件温和、底物范围广、效率高、收率高等优点，从而为烯基环丙烷化合物的合成提供了很高的价值。强大的方法。本研究工作成功建立了一种简便的即时生成烯基卡宾中间体的方法，将促进烯基卡宾在有机合成中的应用。

研究结果发表在Chem Catalysis上。东北师范大学青年教师刘兆宏和博士生杨勇为共同第一作者，毕希和教授为通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金委的大力支持。

乙烯基-N-三氟甲基腙和银催化的结合实现烯烃的立体选择性乙烯基环丙烷化

杨勇、刘兆宏、宋庆民、Paramasivam Sivaguru、Giuseppe Zanoni、王宽、毕巧伟、毕希和

Chem Catal., 2022, DOI: 10.1016/j.checat.2022.01.004

导师介绍

毕熹和