新的疱疹疫苗显示出对单纯疱疹病毒的承诺

在11月6日发表的一项研究中，转基因形式的单纯疱疹病毒的性能优于领先的候选疫苗。内布拉斯加州的研究人员Patricia Sollars（左）和Gary Pickard与辛辛那提大学和西北大学的同事合作，开发并测试了一种HSV形式，该形式可产生高水平的中和抗体，同时限制病毒的复制和脱落。

这项新研究表明候选人具有产生抗体，限制病毒脱落的潜力。

辛辛那提大学，西北大学和美国大学在一项新研究中，转基因的单纯疱疹病毒的一种基因编辑形式（重新连接以使其免受神经系统庇护和逃避免疫反应）的性能优于领先的候选疫苗。内布拉斯加州林肯。

该研究于今天（2020年11月6日）发表在自然疫苗杂志上，该研究发现用改良的活病毒给豚鼠接种疫苗可显着提高抗病毒抗体的产生。接种了强毒的单纯疱疹病毒后，接种疫苗的动物表现出更少的生殖器病变，更少的病毒复制和更少的病毒散发，而这些病毒散发性极易将感染传播给其他人。

经修饰的病毒实际上是1型单纯疱疹病毒的一种形式，以引起唇唇唇疱疹而闻名。研究人员说，它显示出对2型HSV（通常负责生殖器疱疹的性传播类型）的交叉保护作用，这一事实表明，该疫苗的HSV-2特异版本可能被证明更加有效。

世界卫生组织估计，有超过5亿人患有HSV-2，这种病毒可以持续一生，并且经常会因压力而爆发。HSV-2除了会引起水泡外，还增加了感染HIV的风险，并可能导致阿尔茨海默氏病或​​其他形式的痴呆症。

尽管这种病毒很流行，但超过四十年的研究仍未产生批准的HSV-1或HSV-2疫苗。部分难度：包括HSV在内的α疱疹病毒已经发展出一种特别复杂的方法，可以逃避旨在破坏它们的免疫反应。

在感染口腔或泌尿生殖道的粘膜组织后，HSV进入感觉神经的尖端，传递感觉到疼痛，触碰等感觉的信号。然后，借助专门的分子开关，病毒进入神经细胞，搭上一辆分子车的小车，将其沿着神经纤维运输到感觉神经元的核中。尽管粘膜感染很快会被免疫反应所清除，但被感染的神经元却成为人体免疫系统的庇护所，HSV仅在宿主体内类固醇或其他压力升高的激素增加引起搅拌时才离开。

内布拉斯加州的加里·皮卡德（Gary Pickard）和帕特里夏·索拉尔斯（Patricia Sollars），以及西北航空的格里高利·史密斯（Gregory Smith）和塔夫茨大学（Tufts University）的叶卡捷琳娜·赫德温（Ekaterina Heldwein），已经花费了数年的时间研究如何防止HSV达到神经系统的安全性。当Heldwein对某种α疱疹病毒蛋白pUL37的结构进行表征时，她推动了这些努力，研究小组怀疑该蛋白是病毒沿神经纤维运动的组成部分。基于该体系结构的计算机分析表明，该蛋白质的三个区域可能证明对该过程很重要。

然后，史密斯仔细地从每个区域的病毒基因组中拔出并替换了五个密码子，这是DNA中的基本编码信息。研究人员希望这些突变可能有助于阻止病毒入侵神经系统。

当Pickard和Sollars向小鼠注射了在蛋白的2区或R2中修饰的病毒时，他们的希望得到了回报。该病毒没有深入神经系统，而是卡在了神经末梢。但是该团队还知道，修改HSV可能会产生意想不到的后果。

内布拉斯加州兽医学和生物医学科学教授皮卡德说：“您可以防止病毒进入神经系统。”“通过进行使人大跌眼镜的突变，这并非难事。但是，当您击倒这种病毒以至于它无法很好地复制时，您就不会获得强大的免疫反应来保护您免受将来的感染。”

因此，当进一步的研究表明R2突变病毒作为疫苗在小鼠中表现良好时，研究人员大为振奋。此外，它规避了某些其他疫苗方法产生的顽固问题。一些方法涉及仅用一部分HSV成分或抗原来挑战免疫系统，从而激发身体识别它们的能力，但可能会错过其他成分。有些人已经对该病毒进行了修饰，使其可以复制一次，从而防止了神经系统的长期持久性，但也减少了在粘膜组织中的扩散，从而减少了强烈的免疫反应。

“因此，这是一遍又一遍的同一故事：Pickard说：“要么您的亚单位疫苗不能提供足够的抗原，要么就是您使活病毒变得病重，以至于不能很好地产生免疫反应。”“这就是我们对R2平台如此乐观的原因，因为它避免了所有这些问题。”

辛辛那提儿童医院医学中心的研究员戴维·伯恩斯坦（David Bernstein）通过美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）支持的计划评估疱疹病毒候选疫苗，注意到该团队的成功，并于2018年与西北史密斯（Smith）进行了接触。凭借R2修饰的HSV-1形式，Bernstein决定测试其对豚鼠HSV-2感染的有效性。皮卡德（Pickard）承认，他们不确定HSV-1疫苗能否胜任产生针对HSV-2的免疫的任务，这一点与他们先前的结果一样有希望。

但是，在接受HSV-2注射后，十几只R2接种的豚鼠中只有一只出现了急性损伤，而接受另一种有前途的候选疫苗的12只动物中有五只最近在一项人类临床试验中失败了。后者的候选疫苗对豚鼠释放病毒的天数没有明显的影响，而该团队的R2疫苗将脱落期从29天减少到大约13天。与不接受疫苗或其他候选疫苗的豚鼠不同，接受R2疫苗的豚鼠在通常容纳该疫苗的脑细胞群中没有显示出HSV-2的迹象。同时，在R2接种的豚鼠中，中和抗体的登记量比其他候选疫苗的中和抗体高约三倍。

皮卡德说：“用R2疫苗将病毒的脱落量大大降低的事实非常重要，因为即使不引起损害，病毒的脱落也可以使病毒继续传播，”皮卡德说。“如果您患有生殖器疱疹，可以将其传递给您的另一半，而不必知道自己正在做。这很成问题。因此，脱落被严重击倒的事实确实是一个好兆头。”

由于R2疫苗的HSV-1版本显示出对性传播伴侣具有如此有希望的交叉保护，因此研究人员的工作清单现在包括制造和测试针对HSV-2病毒的HSV-2疫苗。

他说：“如果您要制造针对特定病毒蛋白质的抗体，那是有道理的，那就是，比起您制造针对某种略有不同的产品的抗体，它会更好。”“所以这是我们的期望。”

“这将产生重大影响”

在伯恩斯坦和他的NIH计划表达对R2疫苗设计的兴趣的同时，皮卡德和史密斯（Pickard and Smith）成立了一家初创公司Thyreos LLC，旨在进一步开发并最终许可其R2疫苗设计。

这对夫妇正适合内布拉斯加州和伊利诺伊州的几个研究人员进行研究，他们正在研究用于牲畜的疫苗，特别是牛和猪，与自己的甲疱疹病毒抗衡。在牛中，牛疱疹病毒可导致呼吸系统疾病，抑制食欲，甚至导致流产的小牛，所有这些每年加在一起，使收入损失数十亿美元。尽管确实存在一种改良的牛活病毒疫苗，但它也进入牛神经系统。皮卡德说，那可以像在人中一样轻易地给牛带来麻烦。

他说：“那么，当这些母牛被装载到卡车上并运送到饲养场时，这是一个充满压力的环境。”“隐藏在免疫系统中的病毒会重新激活。他们开始从鼻子上的排泄物中排出病毒，然后可以将该病毒传给该饲养场中的其他动物，而牛则可能患上呼吸道疾病。

“因此，我们经过R2修饰的病毒不会进入神经系统这一事实，不仅仅是学术上的事情。实际上，它在养牛业中具有实际应用价值。”

当他们准备着手进行一系列新的研究时，他们希望能显示出R2设计在当前全行业疫苗中的优越性，皮卡德和史密斯也在为企业启动第一轮种子融资。

考虑到该团队最初是在感染猪的α疱疹病毒（即所谓的伪狂犬病病毒）中开发了R2设计的，因此Pickard也对设计保护猪的前景表示了信心。在1990年代末和2000年代初，美国进行了一次成功的运动，目的是通过疫苗接种从该国铲除伪狂犬病。但是，与牛一样，这种疫苗可以进入猪的神经系统，并且在对疫情警惕性较低的国家中，这种疫苗的效果较差。

皮卡德说：“同样，我们非常有信心，我们的伪狂犬病病毒R2疫苗将比现有疫苗更有效。”“在保护猪方面，它将在某个时候产生重大影响。

这些病原体可以在饲料成分或饲料产品中跨太平洋运输生存。当您与关心生物安全性的人们交谈时，他们说，就这些病毒而言，世界其他地方发生的一切，最终，它们可能会出现在这里。这只是时间问题。”

参考：David R. Bernstein，Rhonda D. Cardin，Gregory A. Smith，Gary E. Pickard，Patricia J. Sollars，“在豚鼠模型中，R2非神经侵入性HSV-1疫苗可保护其免受生殖器HSV-2感染”， David A.Dixon，Rajamouli Pasula和Fernando J.Bravo，2020年11月6日，npj疫苗。
10.1038 / s41541-020-00254-8