基因控制的根本新观点

沿着基因组，蛋白质形成液体状的液滴，似乎增强了特定基因的表达。

近年来，麻省理工学院的科学家为控制关键基因开发了一种新模型，该模型表明将DNA转录成RNA的细胞机制会形成称为凝结物的特殊液滴。这些液滴仅出现在基因组的某些位置，有助于确定哪些基因在不同类型的细胞中表达。

在支持该模型的一项新研究中，麻省理工学院和怀特海生物医学研究所的研究人员发现了蛋白质与DNA之间的物理相互作用，这有助于解释为什么这些刺激附近基因转录的液滴倾向于沿着特定序列延伸DNA被称为超级增强剂。这些增强子区域不编码蛋白质，而是调节其他基因。

麻省理工学院生物学教授，怀特海德研究所成员理查德·杨说：“这项研究为破译我们基因组中的“暗物质”在基因控制中的功能提供了根本上重要的新方法。

Young是该论文的高级作者之一，也是MIT研究所教授，麻省理工学院科赫综合癌症研究所成员Phillip Sharp。罗伯特·哈斯拉姆（Robert T. Haslam）化学工程教授，物理学和化学教授，麻省理工学院的医学工程与科学学院以及MGH，麻省理工学院和哈佛大学拉贡学院的成员Arup K. Chakraborty。

研究生克里希纳·史里尼瓦斯（Krishna Shrinivas）和博士后本杰明·萨巴里（Benjamin Sabari）是该论文的主要作者，该论文于8月8日发表在《分子细胞》上。

“生化工厂”

生物体中的每个细胞都有相同的基因组，但是诸如神经元或心脏细胞之类的细胞表达这些基因的不同子集，从而使它们能够执行其专门的功能。先前的研究表明，这些基因中有许多位于超级增强子附近，超级增强子与称为转录因子的蛋白质结合，从而刺激附近基因向RNA的复制。

大约三年前，Sharp，Young和Chakraborty联手尝试对增强子上发生的相互作用进行建模。在基于计算研究的2017年Cell论文中，他们假设转录因子在这些区域形成称为相分离冷凝物的液滴。类似于悬浮在色拉调料中的油滴一样，这些冷凝物是分子的集合，这些分子形成了独特的细胞隔室，但没有将它们与细胞其余部分分隔开的膜。

在2018年《科学》杂志的一篇论文中，研究人员表明，这些动态液滴确实在超级增强剂位置形成。这些小滴由转录因子和其他分子的簇组成，吸引了诸如RNA聚合酶之类的酶，这些酶可将DNA复制到信使RNA中，从而使基因转录在特定位点保持活跃。

“我们已经证明了转录机制在我们基因组的某些调控区域形成了液体状的液滴，但是，我们还不完全了解这些生物学分子的露珠是如何或为什么似乎仅在我们基因组的特定点附近凝结的，” Shrinivas说。 。

作为对该位点特异性的一种可能的解释，研究小组假设，转录因子与其他转录分子的内在无序区域之间的弱相互作用，以及转录因子与特定DNA元素之间的特异性相互作用，可能决定了冷凝物是否在特定延伸段形成。 DNA。传统上，生物学家专注于刚性结构蛋白片段之间的“锁键”式相互作用，以解释大多数细胞过程，但最近的证据表明，软盘蛋白区域之间的弱相互作用在细胞活动中也起着重要作用。

在这项研究中，计算建模和实验表明，这些弱相互作用的累积作用力与转录因子-DNA相互作用共同起作用，以确定转录因子的缩合物是否会在基因组的特定位点形成。不同的细胞类型会产生不同的转录因子，并与不同的增强子结合。当许多转录因子围绕同一增强子聚集时，蛋白质之间的弱相互作用更可能发生。一旦达到临界阈值浓度，就会形成冷凝物。

萨巴里说：“在拥挤的细胞环境中产生这些局部的高浓度，可以使正确的材料在正确的时间放置在正确的位置，以执行激活基因所需的多个步骤。”“我们目前的研究开始弄清楚基因组的某些区域如何能够实现这一技巧。”

这些液滴的形成时间为几秒到几分钟，并且根据细胞的需要闪烁出现或消失。

Chakraborty说：“这是一个按需生化工厂，细胞可以在需要时形成并溶解。”“当某些信号发生在基因的正确位置时，就会形成浓缩物，浓缩所有转录分子。转录会发生，当单元完成该任务后，它们就会摆脱它们。”

新观点

研究人员在《美国国家科学院院刊》（National Academy of Sciences）的2018年会议论文中提出，蛋白质之间的弱协作相互作用也可能在进化中起重要作用。转录因子的内在无序区域的序列仅需改变一点即可发展出新型的特定功能。相比之下，通过“锁定和键”交互来发展新的特定功能需要更重大的改变。

“如果您考虑一下生物系统是如何进化的，它们就能够在不产生新基因的情况下对不同条件做出反应。除果蝇外，我们没有更多的基因，但我们的许多功能却复杂得多。” Sharp说。“这些内在无序的域的增量扩展和收缩可以解释这种进化是如何发生的很大一部分。”

相似的冷凝物似乎在生物系统中还扮演着其他各种角色，为研究细胞内部的组织方式提供了新的途径。而不是通过细胞质漂浮并随机撞入其他分子，参与中继信号等过程的蛋白质可能会瞬间形成液滴，帮助它们与正确的伴侣相互作用。

夏普说：“这在细胞生物学领域是一个非常令人振奋的转变。”“这是一种查看生物系统的全新方法，它变得更加丰富和有意义。”

由Young领导的一些麻省理工学院的研究人员帮助名为Dewpoint Therapeutics的形式公司开发了通过利用细胞凝结物开发针对多种疾病的潜在疗法。越来越多的证据表明，癌细胞利用凝结物来控制促进癌症的基因集，并且凝结物还与神经退行性疾病（例如肌萎缩性侧索硬化症（ALS）和亨廷顿舞蹈病）相关。

该研究由美国国家科学基金会，美国国立卫生研究院和美国国家癌症研究所的科赫研究所资助（核心）资助。

这项研究“增强转录转录产物形成的特征”今天发表在《分子细胞》杂志上。