黑色素瘤治疗的新治疗靶点

GPER。宾夕法尼亚医学

宾夕法尼亚大学佩雷​​尔曼医学院的研究人员已经确定了用于治疗黑素瘤的新治疗靶标。数十年来，研究已将女性和先前怀孕的历史与黑色素瘤诊断后的更好结局相关联。现在，宾夕法尼亚大学佩雷​​尔曼医学院的一个研究小组说，它可能已经确定了保护黑素瘤的原因。该机制与称为G蛋白偶联雌激素受体（GPER）的细胞蛋白有关。当在小鼠癌症模型中激活GPER并与抗PD-1抑制剂药物联合使用时，该疗法显着延长了所有动物的生存期，并完全消除了50％的小鼠的肿瘤。研究人员今天在eLife杂志上发表了他们的发现。

黑色素瘤是最致命的皮肤癌形式，尽管仅占总体皮肤癌的约1％。黑色素瘤的发病率已经上升了30年，美国癌症协会（American Cancer Society）估计，2017年美国有超过8.7万例新病例。即使在免疫疗法方面取得了最新进展，转移性黑色素瘤形式的大多数患者仍会死于疾病。

该研究的资深作者托德·W·里奇（Todd W. Ridky）说：“在黑色素瘤和许多其他类型的癌症中，女性的预后比男性好，并且有怀孕史的女性似乎比从未怀孕的女性有更好的预后。”医学博士，宾夕法尼亚大学皮肤病学助理教授。 “数十年的研究无疑表明，女性性激素和妊娠激素可以帮助预防黑色素瘤，但没人真正了解这可能如何起作用。”

研究人员说，关键是GPER，一种在黑素细胞上发现的受体，黑素细胞是皮肤中产生色素的细胞。受体通常被雌激素激活，雌激素尤其在怀孕期间雌激素含量更高。激活GPER可能解释了为什么许多女性在怀孕期间会注意到许多皮肤区域变黑的原因。Ridky实验室的先前研究表明，GPER激活的作用与经典雌激素受体信号传导的作用完全不同，后者在乳腺癌中很重要。研究小组发现黑素细胞甚至不表达经典的雌激素受体，而所有雌激素的作用都是GPER的结果。

特别是在黑色素瘤中，一旦激活GPER，癌细胞就会变得更加分化。这意味着它减少了上皮的频率，制造了更多的色素，并且变得更加可见，并且容易受到自然免疫系统的攻击。这使得癌症更难对免疫疗法产生抵抗力。

没有专门针对GPER的药物，但Ridky和他的小组使用了一种名为G-1的实验室化合物，该化合物最初由新墨西哥大学综合癌症中心的Eric Prossnitz，PhD开发，用于刺激小鼠中的GPER，然后使用抗PD -1抑制剂可治疗黑色素瘤。该方法消除了所有小鼠中一半的肿瘤。作者指出，抗PD-1抑制剂在黑色素瘤小鼠中单独使用时，可以适度延长生存期，但不能完全消除肿瘤，也没有动物可以长期生存。

该研究的主要作者，里奇实验室的研究员克里斯托弗·纳塔莱（Christopher A. Natale）说：“我们希望这项工作能够启发其他研究人员，因为现在有了免疫疗法，可以重新审视基于分化的癌症疗法的旧观念。”“很明显，癌症治疗的未来在于联合治疗，而分化驱动因素可能是未来癌症治疗方案中非常有用的组成部分。”

正如Ridky指出的那样，这通常代表了免疫疗法和癌症疗法的独特方法。

Ridky说：“很多癌症领域都集中在抑制剂上，但是在这种新的治疗方法中，我们实际上是在激活某种东西，而不是阻止它。”“我们使用了一种合成化合物来模拟怀孕期间自然发生的事情，因此，GPER激活剂具有很好的耐受性，而没有大多数癌症药物常见的任何明显的毒副作用。”

里奇还说，这种方法在黑色素瘤以外可能很有前途。

里奇说：“这是一种在许多器官中表达的受体，因此可以合理地预期它也可以在其他类型的肿瘤中起作用。”

尽管研究人员没有观察到这种化合物对小鼠有任何毒性，但是他们说他们计划进一步的毒性研究，然后再继续进行人体试验。

出版物：Christopher A Natale等人，“ G蛋白偶联雌激素受体信号传导的激活抑制了黑色素瘤并改善了对免疫检查点封锁的反应，” eLife，2018年； DOI：10.7554 / eLife.31770