科学家揭示了先前未知的端粒酶亚基

端粒酶的渲染，显示酶的各种亚基。

来自加州大学生的科学家们已经产生了最清晰的端粒酶的图像。这项新的研究可能导致治疗疾病，衰老和癌症的新策略。

一种叫做端粒酶的酶在老化和大多数癌症中起着重要作用，但直到最近酶结构的许多方面都无法清楚地看到。

现在，来自大素联社的科学家和UC Berkeley的科学家们已经产生了端粒酶的图像，比以往更高的分辨率，给予他们对酶的重大新见解。他们在线在线发表的调查结果，最终可能导致治疗癌症的新方向，并预防过早老化。

“许多细节我们只能猜到之前，我们现在可以明确地看到，我们现在有一种理解端粒酶互动的不同组分，”加州大学大学大学学院化学和生物化学教授Juli Feigon表示研究。“如果端粒酶是一只猫，我们可以看到它的一般轮廓和四肢的位置，但现在我们可以看到眼睛，晶须，尾巴和脚趾。”

该研究汇集了结构生物学，生物化学和生物物理学的专家，以及各种尖端的研究技术。

端粒酶的主要工作是维持端粒中的DNA，我们染色体末端的结构，如鞋带末端的塑料尖端。当端粒酶没有活跃时，每次我们的细胞均匀时，端粒就会更短。当发生这种情况时，端粒最终变得如此短暂的是细胞停止垂涎或模具。

另一方面，具有异常活性的端粒酶的细胞可以不断重建其保护染色体帽并变得不朽。制造细胞不朽听起来可能就像一个有希望的前景，但它实际上是有害的，因为DNA错误随着时间的推移积累，损害了细胞，他也是UCLA分子生物学研究所的研究员以及UCLA-能源部的副委员基因组学与蛋白质组学研究所。

端粒酶在癌细胞中特别活跃，这有助于使它们不朽，使癌症能够生长和扩散。科学家认为控制癌细胞中端粒长度可能是防止它们乘法的方法。

当Feigon略微超过十年前开始对端粒酶的研究时，她只是想学习端粒酶的作用;癌症和减缓衰老过程甚至不会在她的脑海中。

“我们的研究可能会使这些事情变得可实现，即使他们不是我们的目标，”她说。“你永远不知道基础研究会去哪里。当发现端粒酶和端粒酶时，没有人知道该研究的影响是什么。问题是，“我们的染色体的结尾保持了？”我们知道细胞中必须有一些活动。“

早期的研究由UC旧金山伊丽莎白Blackburn教授揭示了端粒酶对这项活动负责，但该研究没有将端粒酶连接到癌症，它提供了关于其结构生物学的少量信息。使用称为Tetrahymena Thermophila的微细，单细胞微生物进行了该研究，通常在淡水池塘中发现。Blackburn在2009年获得了诺贝尔奖，寻找。

从那时起，成贡和她的同事已经填充了端粒酶拼图的片，也使用四面八门。他们的最新研究发现，微生物的端粒酶比以前认为人端粒酶更类似于人体端粒酶。

“这是第一次直接从其天然工作场所隔离的全端端粒酶在亚纳米分辨率上可视化，并且所有组件都在结构中被识别，”该研究的联合主导作者和UCLA博士后学者表示。（纳米相当于十亿分之一米。）

在团队报告的新见解中：

科学家认为端粒酶包含八个子单位：7个蛋白质和RNA。但成贡和她的同事发现了两种额外的蛋白质，TEB2和TEB3，增加了端粒酶的活动。“知道我们是世界上第一个了解这些新蛋白质的人才令人惊叹，”她说。“那样的日子是科学发现就是这样，它很令人振奋。”费贡的研究团队知道RNA链与蛋白质相互作用，但不是它互动的地方。新的研究发现，在酶的“催化核”中，由RNA及其伴侣蛋白TERT和P65形成，RNA在甜甜圈形叔蛋白周围形成环。以前知道端粒酶含有三种蛋白质，P75 ，p45和p19，但它们的结构和功能似乎很差。新的研究发现了蛋白质的结构，并揭示了它们与人端粒素中发现的蛋白质相似。研究人员表明，称为P50的关键蛋白质与端粒酶的几个组分相互作用，包括TET，TEB1和P75，并且该交互网络具有针对端粒酶功能的重要意义。

Feigon知道Tetrahymena酶的催化核心，其中大多数端粒酶活性发生，是人酶中催化核心的紧密类似物，但她以前没有知道其他蛋白质是否有人类对应物。

“事实证明，Tetrahymena中的端粒酶蛋白几乎所有的，如果不是全部，则在人类中具有类似的蛋白质，”Feigon表示。“现在我们可以使用我们的模型系统来了解Intomerase如何在端粒互动的信息。”

费龙和她的同事正在努力填补端粒酶拼图的更多细节。他们的研究可能导致药物的发展，其靶向特定的端粒酶的特定子单位并破坏蛋白质之间的相互作用。

“如果我们深入了解端粒酶的作品，疾病会有如此多的潜力，”Feigon说。

在该技术中，用于生产突破性图像的研究人员是加州大学南纳米纳米系统研究所电子成像中心电子影像机的Z. Hong Zhou的实验室的冷冻电子显微镜。纸。研究人员还使用核磁共振光谱，X射线晶体学，质谱和生物化学方法。

亨利·陈，一名UCLA研究生，是本文的联合主导作者。其他UCLA共同作者是博士后学者达尔亚军，前博士后学者Edward Miracco，员工科学家Rachel ogorzalek Loo，高级员工科学家Duilio Cascio和研究生Reid O'Brien Johnson，所有UCLA;和UC Berkeley研究生Heather Upton。高级作者是周，UCLA生物化学约瑟夫·卢诺和UC伯克利教授Kathleen Collins教授。

该研究由国家健康机构（GRANTS GM048123，GM071940，GM103479，R01GM054198）和国家科学基金会（Grant MCB1022379）资助。

出版物：贾森江，等，“四虫患者的结构揭示了先前未知的亚基，功能和互动，”2015年科学“; DOI：10.1126 / science.Aab4070