从阿司匹林的前世今生 看拜耳公司对其副作用的对策

“假如我将身处荒岛，如果选择随身携带某种药物的话，那么可能首先想到的就是她——阿司匹林(aspirin)”——John A. Baron教授，Dartmouth医学院。

提到阿司匹林，想必大家再熟悉不过了。作为一种解热镇痛药，它已走进千家万户，在全世界范围内广泛使用。阿司匹林与青霉素、安定一起被认为是医药史上三大经典杰作。

今天，阿司匹林已经成为最常见的特效药，为世界上成百万的人所使用。每年全球阿司匹林的产量多达五万吨。如果把他们都制成500毫克每片的片剂，其数量就可达1000亿片，排列起来，其长度可达100万公里，足足可以绕地球25圈！

1899年3月6日，德国拜耳公司化学家费利克斯霍夫曼合成了乙酰水杨酸化合物，发现能缓解风湿患者的发热和关节炎症，并正式命名为阿司匹林(Aspirin)并在德国柏林专利局注册。从此，世界上伟大的神妙灵药——阿司匹林诞生了。1971年，在阿司匹林的临床运用上是极其重要的一年。John Vame发现阿司匹林能够预防血小板的凝结，减轻血栓带来的危险。同时也发现这类非甾体抗炎药通过抑制环氧化酶来抑制前列腺素的合成，从而达到止痛消炎的作用机理！此后的研究就像加了催化剂，仅在过去的五年内就达数千份。John Vame本人也因此获得1982年诺贝尔生理学或医学奖，并被授予英国爵士头衔。阿司匹林在心血管方面的新的作用首次被发现了！1974年，英国卡蒂夫大学(Cardiff University)教授艾尔伍德(Peter Elwood)医生证实阿司匹林在预防心脏病方面的功效。1989年，美国研究人员报告早期的研究表明阿司匹林可能推迟高级别痴呆的开始期。事实上，后期有也有许多研究证实非甾体类抗炎药(典型药如阿司匹林)能预防或缓解阿尔兹海默症。研究发现水杨酸的一个分子组件可与3 -磷酸甘油醛脱氢酶(GAPDH)结合，而GAPDH是老年痴呆症、帕金森病和亨廷顿氏病的罪魁祸首，水杨酸通过阻止GAPDH进入细胞核而达到预防或缓解神经退行性疾病的疗效！从心血管系统到神经系统，阿司匹林的功效在不断被发掘。1994年鹿特丹科学家Henk C S Wallenburg实验证明阿司匹林可能帮助治疗孕妇的先兆子痫综合征。先兆子痫患者胎盘组织和血小板比正常妊娠者全盛显著增多的TXA2，而胎盘，脐带PGI2及尿中排出PGI2代谢物则减少，正常的PGI2/TXA2平衡被破坏。因此用小剂量APC恢复此平衡，可望预防或治疗该病。1995年阿司匹林临床研究表明能够降低直结肠癌的发生率和死亡率。阿司匹林的作用范围正在一步步扩大！

历史的巨轮不断向前！进入21世纪，这种经历了100多年灿烂史的灵丹妙药又会经历怎样的发展呢？

2006年Hae Young Chung提出大鼠模型中低剂量摄取阿司匹林延缓衰老的可能分子机制。多项研究数据证实了阿司匹林在多种组织细胞中抑制环氧酶COX-2以及细胞活性氧水平。另外阿司匹林通过抑制NFkB的上下游信号通路从而实现其抗炎抗氧化活性，这可能是阿司匹林在机体中广泛作用的主要分子机制[3]。这一结果为阿司匹林应用于临床实现延缓人类衰老提供了理论依据。2013年中国科学院昆明植物研究所罗怀容研究组发现阿司匹林抗线虫衰老及其新作用机制。研究发现，阿司匹林能够延长野生型线虫寿命达14.5%，阿司匹林通过激活节食类似的线虫长寿信号通路(Signaling Pathway)延长线虫寿命。在此作用过程中，阿司匹林通过增加AMP:ATP的比率和激活LKB1来激活AMPK，而AMPK的激活又会激活DAF-16诱导其下游基因的表达，最终达到延长线虫寿命的目的。阿司匹林作为“神丹妙药”的地位越加突出！

人们对阿司匹林的研究从未止步！随着癌症的对人类的巨大威胁，目前越来越多的研究者将目光投向阿司匹林对肿瘤的预防与治疗的应用之中。

2012年美国哈佛医学院联合日本熊本大学的研究者发表在著名的《The New England Journal of Medicine》的研究表明，阿司匹林可以降低遗传性结直肠癌基因PIK3CA携带者发病和死亡的风险[4]。这为阿司匹林应用于直结肠癌患者个性化治疗提供了研究基础。另外，2015年来自英国弗朗西斯克里克研究所(The Francis Crick Institute)的研究人员发表在《Cell》杂志的研究表明，皮肤癌、乳腺癌和大肠癌细胞会产生大量的前列腺素E2(PGE2)，这一分子具有减弱机体对病变细胞的免疫应答，帮助肿瘤细胞逃逸免疫监控的功能。而阿司匹林作为环氧酶抑制剂，能够抑制前列腺素的合成，重新唤醒免疫系统对肿瘤病变细胞的监视效果。研究人员使用阿司匹林与免疫疗法相结合的治疗，相较于单独使用免疫疗法，能够大大抑制小鼠体内大肠癌或黑色素瘤的生长。以上研究体现出阿司匹林通过调控细胞免疫，在肿瘤防治中发挥着独特的功效。

自被发现以来，阿司匹林从最初的镇痛、解热、抗炎抗风湿作用，到抗血小板聚集，从川崎病、糖尿病、阿尔茨海默病(老年痴呆症)及肿瘤防御，再到预防老年性白内障及衰老相关的心脑血管疾病发生，该药已为人类健康贡献出了巨大的力量。

当然，任何一种药物也避免不了副作用的产生。阿司匹林在发挥它广泛治疗作用的同时，也同样面临着这一问题！

据报道，长期或大量服用阿司匹林后或多或少有反酸、食欲差、腹胀、腹痛等症状，由于阿司匹林会抑制一些保护胃粘膜的激素的合成，严重时会引起胃粘膜糜烂，导致上消化道出血。偶尔也会出现尿酸增高、药物性皮炎、过敏性哮喘、抑制凝血功能、性功能减退等症状。