华东师范大学的氢二氟烷基化反应从未实现（图1a）

烯烃的氢二氟烷基化是合成高附加值二氟烷基化合物的有效策略。虽然光氧化还原催化或外部氧化剂的方法已通过自由基过程成功实现，但烯烃的逆马尔可夫区域选择性氢二氟烷基化已成功用于合成线性加成产物。烯烃与支链加成产物的马尔可夫氢二氟烷基化从未实现（图 1a）。

近日，华东师范大学周健教授和余金生研究员在以往使用氟烯醇硅醚的基础上，实现了一系列底物的选择性氟烷基化（Chem. Commun., 2012, 48, 1919; Angew. Chem. . Int. Ed., 2014, 53, 9512；Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 7381；Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 2459；Sci. Bull., 2017, 62 , 1504；Org. Chem. Front., 2016, 3, 298；Org. Chem. Front., 2019, 6, 2500；Chin. J. Chem., 2019, 37, 799；Chem. Commun.,2019,55 , 13638），设想二氟烯醇甲硅烷基醚能否作为二氟烷基化试剂，通过酸催化剂活化烯烃，形成碳正离子活性中间体，从而实现烯烃的稳定转化。区域选择性加氢二氟烷基化（图1b）。假设是基于酸催化质子倾向于添加到具有较少烯烃取代基的碳上以形成更稳定的碳正离子，并进一步与二氟烯醇甲硅烷基醚反应生成获得马氏区域选择性加成产物。值得一提的是，该策略有望实现一些不适合自由基过程但可以形成芳基烯烃和多取代甚至四取代烯烃的氢二氟烷基化的稳定碳正离子。

图1.烯烃氢二氟烷基化的开发策略和新策略

基于此，作者使用 α-乙基苯乙烯 1a 和二氟烯醇甲硅烷基醚 2a 作为模板底物，研究了常见的布朗斯台德酸和金属路易斯酸催化剂，发现在 10 mol% Mg(ClO<@ 和4)2 •6H2O为催化剂，1,2-二氯乙烷为溶剂，反应的收率可高达92%。随后在此最优条件下研究了底物的普适性（图2）。一系列单取代芳基烯烃、1,2-二取代烯烃、芳基、杂芳基、烷基和官能化的1,1-二取代烯烃、芳基或烷基取代的1,1,2-三取代烯烃甚至四取代烯烃在这些条件下具有很好的相容性。

图2.烯烃底物范围

同时也能很好地得到不同的取代芳基、杂芳基和烯基取代的二氟烯醇甲硅烷基醚，环状或非环状单氟烯醇甲硅烷基醚。 Markov 的氢二氟烷基化或氢一氟烷基化产物（图3）。此外二氟二氯乙烷，在该反应中，作者还观察到显着的氟取代效应，发现二氯烯醇甲硅烷基醚或非氟烯醇甲硅烷基醚根本不与烯烃反应, 这表明氟烯醇甲硅烷基醚上的氟原子对反应的高效进行至关重要。

图3.氟烯醇甲硅烷基醚底物范围

接下来，作者还将其应用于天然产物或药物分子的后修饰，如黄酮类、单糖、非诺贝特、芬布芬、雌酮和樟脑磺胺类。衍生物的氢二氟烷基化（图4），从而证明了该方法的实用性。

图4.天然产物和药物分子的后修饰

此外二氟二氯乙烷，该方法的实用性还体现在产品的克级制备和衍生化的多样性以合成结构丰富的高附加值氟烷基化合物（图5）。初步生物活性试验表明，合成的二氟烷基酮对人大肠癌细胞HCT116具有良好的抑制作用，进一步说明这些含氟产品在抗肿瘤药物开发中具有潜在的应用价值。

图5.克级合成和产物转化

最后作者对反应机理进行了初步研究（图6）。加入位阻非螯合有机碱2,6-二叔丁基吡啶后，反应被完全抑制；发现反应在高氯酸的催化下也能顺利进行（图6a），这些实验结果表明反应中使用的Mg(ClO4)2•6H2O很可能是潜在的Bronsted酸（隐藏酸）布朗斯台德酸）催化剂，在反应中缓慢水解释放出真正的活性催化物种高氯酸。氘化实验结果表明，产物的质子主要来自催化剂中的结晶水Mg(ClO) 4)2•6H2O (图 6b).). 另外，以叔醇为底物，反应中也可以得到目标产物，虽然收率较低，但可以进一步说明反应可能经历碳正离子过程（图6c）。

图6.机制验证

总结

本文首例以二氟烯醇甲硅烷基醚为二氟烷基化试剂，以廉价易得的Mg(ClO4)2•6H2O)为催化剂，成功实现烯烃的马氏体区域选择性。通过氢二氟烷基化反应可以有效合成β-季碳或叔碳取代的α,α-二氟烷基酮。反应条件温和，底物通用。它不仅适用于各种单、二、三甚至四取代烯烃，还可以通过后期加氢二氟烷基化修饰将α,α-二氟取代烯烃引入天然产物和药物分子骨架中。烷基酮结构单元。此外，产物的克级合成、多样性的转化、生物活性的测试等进一步证明了该方法的实用性。该成果近日发表在Nature Communications上，文章第一作者为华东师范大学博士后胡晓思，通讯作者为华东师范大学周健教授和余金生研究员。

使用二氟烯氧基硅烷对烯烃进行区域选择性马尔科夫尼科夫氢二氟烷基化Xiao-Si Hu, Jun-Xong He, Su-Zhen Dong, Qiu-Hua Zhao, Jin-Sheng Yu, Jian Zhou Nat. Commun.,2020,11, 5500, DOI: 1< @0.1038/s41467-020-19387-4

关于研究团队

周健，华东师范大学化学与分子工程学院教授、博士生导师。毕业于四川师范大学，获学士学位； 2004年毕业于中国科学院上海有机化学研究所，获博士学位。程度;先后在日本东京大学Shu Kobayashi课题组和德国Max Planck煤炭研究所Benjamin List课题组从事博士后研究，2008年底加入华东师范大学。研究兴趣在于基于协同催化的概念，结合新催化剂和新试剂的设计和开发，开发构建具有手性季碳的药物优势骨架的不对称催化的新方法。获得的奖项包括：教育部“新世纪优秀人才支持计划”（2011）；国家自然科学基金杰出青年基金（2012）；上海市优秀学术带头人（2013）；英国皇家化学会院士（2014）； CSJ亚洲国际研讨会杰出讲师奖（2015）；国家自然科学基金杰出青年基金（2017）；科技部“中青年科技创新领军人才”（2018）等

于金生，华东师范大学化学与分子工程学院青年研究员、博士生导师。 2011年江西师范大学毕业后加入华东师范大学周健教授课题组，获博士学位。 2016年在日本微生物化学研究所柴崎正胜课题组做JSPS博士后研究。 2019年初加入华东师范大学，目前主要研究方向为不对称催化合成含氟手性化合物及其在药物研究中的应用。