原始错误：追溯数十年来引起癌症的突变的历史

没有比年龄更大的癌症危险因素了。

在诊断时，所有癌症患者的中位年龄为66岁。然而，那一刻是秘密肿瘤生长多年的顶点，迄今为止，对一个重要问题的答案仍然难以捉摸：癌症什么时候开始出现？

哈佛医学院和达纳-法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）的研究人员进行的一项新研究显示，至少在某些情况下，最初的致癌突变可能已经出现在40年前。

研究小组重建了两个患有罕见血液癌的个体的癌细胞谱系历史，并计算出何时引起该疾病的基因突变首次出现。一名63岁的患者发生在19岁左右。一名年龄在9岁左右的34岁患者中。

这项发现发表在2021年3月4日的《细胞干细胞》（Cell Stem Cell）上，这增加了越来越多的证据，表明癌症会在很长一段时间内缓慢发展，然后才表现出明显的疾病。结果还提供了可为早期发现，预防或干预提供新方法的见识。

HMS和Dana-System的系统生物学助理教授萨汉德·霍尔莫兹（Sahand Hormoz）表示：“对于这两名患者，几乎就像他们患了一种儿童病一样，只是花了几十年甚至几十年的时间才显现出来，这非常令人惊讶。”法伯。

“我认为我们的研究迫使我们问，癌症何时开始，健康何时停止？”霍尔莫兹说。“越来越似乎这是一个没有明确界限的连续体，这又引发了另一个问题：我们什么时候应该寻找癌症？”

在他们的研究中，Hormoz及其同事专注于骨髓增生性肿瘤（MPN），这是一种罕见的血液癌症，涉及异常的血细胞过度产生。大多数MPN与JAK2基因的特定突变相关。当这种突变发生在人体干细胞生产工厂的骨髓干细胞中时，它会错误地激活JAK2并触发生产过剩。

为了确定婴儿癌症的起源，研究小组从两名由JAK2突变驱动的MPN患者中收集了骨髓干细胞。研究人员从每位患者中分离出了许多含有该突变的干细胞以及正常干细胞，然后对每个个体细胞的整个基因组进行了测序。

随着时间的推移，偶然地，细胞的基因组会随机获得所谓的体细胞突变，这是一种无害的，自发的变化，基本上无害。最近从同一母细胞中浸染的两个细胞将具有非常相似的体细胞突变指纹。但是，许多世代前共享一个共同祖先的两个远缘相关的细胞，由于它们有时间分别积累突变，因此共同的突变较少。

追踪足迹

Hormoz及其同事分析了这些指纹后，创建了一个系统发育树，该树绘制了患者干细胞的细胞之间的关系和共同祖先，该过程类似于研究黑猩猩与人类之间的关系。

霍莫兹说：“我们可以重建这些癌细胞的进化史，并追溯到起源于第一个突变的共同祖先的细胞。”

结合对突变积累率的计算，研究小组可以估算出JAK2突变首次出现的时间。研究小组发现，在63岁时首次被诊断出患有MPN的患者中，这种突变发生在44岁之前，即19岁。在确诊为34岁的患者中，它是在9岁时出现的。

通过研究细胞之间的关系，研究人员还可以估算出随时间推移携带突变的细胞数量，从而使他们能够重建疾病进展的历史。

“最初，有一个细胞具有这种突变。在接下来的十年中，大约只有100种癌细胞。”霍莫兹说。“但是随着时间的流逝，这个数字呈指数增长，并成千上万。我们一直认为癌症要花费很长时间才能成为明显的疾病，但是到目前为止，还没有人如此明确地表明这一点。”

研究小组发现，JAK2突变具有一定的适应性优势，可帮助癌细胞在很长一段时间内胜过正常的骨髓干细胞。这种选择性优势的巨大程度可能是某些个体疾病进展更快的一种可能的解释，例如在34岁时被诊断出患有MPN的患者。

在其他实验中，研究小组对来自7名不同MPN患者的数千个骨髓干细胞进行了单细胞基因表达分析。这些分析表明，JAK2突变可以促使干细胞优先产生某些血细胞类型，这一见解可以帮助科学家更好地了解各种MPN类型之间的差异。

这组作者说，这项研究的结果共同提供了可以激发新诊断方法的见识，例如用于鉴定目前难以检测到的罕见的致癌突变的技术。

霍莫兹说：“对我来说，最令人兴奋的事情是思考我们在什么时候可以检测到这些癌症。”“如果患者在突变首次出现40年后才走进诊所，我们能早发现它吗？我们是否可以在患者知道自己患有癌症之前阻止其发展，这将是最终的梦想？”

研究人员现在正在进一步完善他们研究癌症史的方法，以帮助将来进行临床决策。

尽管他们的方法可以推广到其他类型的癌症，但Hormoz指出，MPN是由非常缓慢生长的干细胞类型中的单个突变驱动的。其他癌症可能是由多种突变引起的，或者是细胞类型增长较快，因此需要进一步研究以更好地了解癌症之间进化史的差异。

该小组目前的工作包括开发早期检测技术，重建更多癌细胞的历史，以及调查为什么某些患者的突变永远不会发展为成熟的癌症，而其他患者却如此。

“即使我们能够及早发现引起癌症的突变，挑战也在于预测哪些患者有患这种疾病的风险，而哪些则没有。”霍莫兹说。“回顾过去可以告诉我们有关未来的一些信息，我认为历史分析（例如我们进行的分析）可以使我们对如何进行诊断和干预产生新的见解。”

参考：Debra Van Egeren，Javier Escabi，Maximilian Nguyen，Shichen Liu，Christopher R. Reilly，Sachin Patel，Baransel Kamaz，Maria Kalyva，Daniel J. DeAngelo和Ilene撰写的“重建骨髓增生性肿瘤中单个癌细胞的谱系历史和分化轨迹” Galinsky，Martha Wadleigh，Eric S.Winer，Marlise R.Luskin，Richard M.Stone，Jacqueline S.Garcia，Gabriela S.Hobbs，Fernando D.Camargo，Franziska Michor和Ann Mullally，2021年2月22日，Cell Stem Cell.DOI ：
10.1016 / j.stem.2021.02.001

研究合作者包括布莱根妇女医院，波士顿儿童医院，麻萨诸塞州总医院和欧洲生物信息学研究所的科学家和医师。该研究的其他同行通讯作者是安·穆拉利（Ann Mullally）和伊西德罗·科尔特斯（IsidroCortés-Ciriano）。

其他作者包括Debra Van Egeren，Javier Escabi，Maximilian Nguyen，Shichen Liu，Christopher Reilly，Sachin Patel，Baransel Kamaz，Maria Kalyva，Daniel DeAngelo，Ilene Galinsky，Martha Wadleigh，Eric Winer，Marlise Luskin，Richard Stone，Jacqueline Garcia，Gabriela霍布斯，费尔南多·卡玛戈和弗朗兹斯卡·米乔。

这项研究得到了美国国立卫生研究院（R00GM118910，R01HL158269）的支持，Jayne Koskinas Ted Giovanis卫生与政策基金会，哈佛大学的William F. Milton基金会，AACR-MPM肿瘤学慈善基金会转化癌症研究的部分支持。基金会，加布里埃尔癌症研究天使基金会和克劳迪娅·亚当斯·巴尔癌症研究计划。