吸入疫苗接种–增强对呼吸道感染和肺癌的免疫反应

麻省理工学院的研究人员开发了一种新的疫苗接种策略，可以创建一组T细胞来保护粘膜表面（如肺）。

研究发现，直接向肺部运送疫苗可以增强对呼吸道感染或肺癌的免疫反应。

许多病毒通过粘膜表面（如呼吸道内膜）感染宿主。麻省理工学院的研究人员现在已经制定了一种疫苗接种策略，可以创建一组准备就绪并在这些表面等待的T细胞，从而对病毒入侵者做出更快的反应。

研究人员表明，通过给小鼠一种经过修饰的疫苗，使其能够与粘液中天然存在的蛋白质结合，可以诱导小鼠肺部强烈的记忆性T细胞反应。这可以帮助将疫苗运送穿过粘膜屏障，例如肺内膜。

“在本文中，我们特别关注了对病毒或癌症有用的T细胞反应，我们的想法是使用这种蛋白（白蛋白）作为特洛伊木马，使疫苗穿过粘膜屏障，”达雷尔说。欧文（Irvine）是该研究的资深作者，是Underwood-Prescott教授，曾在生物工程与材料科学与工程系任职；麻省理工学院科赫综合癌症研究所副所长；也是MGH，MIT和哈佛Ragon研究所的成员。

研究人员说，除了预防感染肺部的病原体外，这些类型的吸入疫苗还可以用于治疗转移到肺部的癌症，甚至可以预防癌症的发展。

麻省理工学院前博士后Kavya Rakhra是该研究的主要作者，该研究于2021年3月19日发表在《科学免疫学》上。其他作者包括技术伙伴Wuhbet Abraham和Na Li，博士后Chenchen Wang，前研究生Kelly Moynihan博士-17，以及前研究技术人员Nathan Donahue和Alexis Baldeon。

当地反应

大多数疫苗都是注射到肌肉组织中。但是，大多数病毒感染发生在粘膜表面，例如肺和上呼吸道，生殖道或胃肠道。欧文说，在这些地方建立强有力的防御线可以帮助身体更有效地抵御感染。

欧文说：“在某些情况下，肌肉注射的疫苗可以在粘膜表面引发免疫，但是有一个普遍的原则，如果您通过粘膜表面进行疫苗接种，往往会在该部位获得更强的保护作用。”“不幸的是，我们还没有出色的技术来增强能够特异性保护这些粘膜表面的免疫反应。”

有一种经批准的用于流感的鼻疫苗和一种用于伤寒的口服疫苗，但是这两种疫苗均由活的减毒病毒组成，它们能够更好地穿越粘膜屏障。Irvine的实验室想寻求一种替代方案：肽疫苗，其安全性更强，更易于制造，但更难以穿越粘膜屏障。

为了使肽疫苗更易于运送到肺部，研究人员转向了他们在2014年的一项研究中首次探索的方法。欧文和他的同事在那篇论文中发现，将肽疫苗与血流中的白蛋白结合可以帮助肽在淋巴结中积聚，从而激活强烈的T细胞反应。

与大多数传统疫苗一样，这些疫苗是通过注射给予的。在他们的新研究中，研究人员调查了白蛋白是否还可以帮助多肽疫苗突破粘膜屏障，例如肺周围的屏障。白蛋白的功能之一是帮助维持肺部的渗透压，并且可以轻易地穿过肺部周围的上皮组织。

为了检验这个想法，研究人员将结合白蛋白的脂质尾巴连接到针对牛痘病毒的肽疫苗上。该疫苗还包括一种常用的佐剂，称为CpG，有助于激发更强的免疫反应。

疫苗通过气管内递送，模拟了吸入暴露。研究人员发现，与将白蛋白修饰的疫苗注射到远离肺部的肌肉部位相比，这种运送方式在小鼠肺部产生的记忆T细胞增加了25倍。他们还表明，数月后当小鼠暴露于牛痘病毒时，肌内疫苗没有提供任何保护，而气管内接受疫苗的所有动物都受到了保护。

靶向肿瘤

研究人员还测试了一种抗癌粘膜疫苗。在那种情况下，他们使用黑色素瘤细胞上发现的肽来免疫小鼠。当接种疫苗的小鼠暴露于转移性黑色素瘤细胞时，肺中的T细胞能够消除它们。研究人员还表明，该疫苗可以帮助缩小现有的肺部肿瘤。

通过靶向肿瘤细胞上常见的抗原，这种局部反​​应可能使开发出可以防止肿瘤在特定器官内形成的疫苗成为可能。

“在病毒和肿瘤实验中，我们都在利用这种想法，正如其他人所表明的那样，这些记忆T细胞在肺中建立位置，并在屏障处等待。一旦出现肿瘤细胞，或者一旦病毒感染了靶细胞，T细胞就会立即清除它。” Irvine说。

欧文说，这种策略对于创建针对其他病毒（如HIV，流感或SAR-CoV-2）的粘膜疫苗也可能有用。他的实验室现在正在使用相同的方法，以SARS-CoV-2为靶标，制造一种能激发肺部强烈抗体反应的疫苗。

参考：Kavya Rakhra，Wuhbet Abraham，Chensu Wang，Kelly D. Moynihan，Na Li，Nathan Donahue，Alexis D. Baldeon和Darrell J. Irvine，“利用白蛋白作为黏膜疫苗伴侣来稳固生成肺部驻留记忆T细胞” 2021年3月19日，科学免疫学.DOI：
10.1126 / sciimmunol.abd8003

该研究由科赫研究所的桥梁工程和达纳-法伯/哈佛癌症中心资助；大理石癌症纳米医学中心； MGH，麻省理工学院和哈佛大学Ragon学院；和国立卫生研究院。