在动物中安全有效地开发出可以预防阿尔茨海默氏病的新药

与对照组相比（左），新型GSM疗法（右）减少了小鼠大脑中淀粉样斑块（绿色）和称为小胶质细胞（洋红色）的促炎细胞的数量，这些小鼠携带与早发性阿尔茨海默氏病相关的突变。

加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学院和马萨诸塞州总医院的研究人员已经确定了一种新药物，该药物可以通过调节而不是抑制参与在大脑中形成淀粉样斑块的关键酶来预防阿尔茨海默氏病。这项研究将于今天（2021年3月2日）发表在《实验医学杂志》（JEM）上，该研究表明该药物在啮齿动物和猴子中是安全有效的，为将来在人体中进行临床试验铺平了道路。

阿尔茨海默氏病的关键病理标志是淀粉样斑块的形成，该斑块由称为淀粉样蛋白（A）肽的小蛋白质β片段β组成。这些肽是由称为-分泌酶和-分β泌酶的酶γ产生的，它们依次在神经元表面切割称为淀粉样蛋白前体蛋白的蛋白质，以释放不β同长度的A片段。这些片段中的某些片段（例如A42）特β别容易形成淀粉样蛋白斑块，并且在发生突变的患者中其产生增加，这些突变使他们易患早发性阿尔茨海默氏病。

已经进行了一些尝试使用抑制-分泌酶或-分泌酶的药物来治疗或预防阿β尔茨海默γ氏病。但是，这些药物中的许多已被证明对人体是不安全的，这可能是β因为-分γ泌酶和-分泌酶需要在大脑和其他器官中裂解其他蛋白质。更好的方法可能涉及称为-分泌γ酶调节剂（GSM）的药物，该药物可抑γ制其活性，而不是抑制-分泌酶，因此它产生的βA肽较少，易于形成噬斑，同时继续切割其其他蛋白质靶标。

加州大学圣地亚哥分校医学院神经科学系教授γ史蒂芬·瓦格纳博士说：“因此，GSM具有减轻与-分泌酶抑制剂相关的基于机制的毒性的能力。”

在这项新研究中，Wagner及其同事开发了一种新型GSM并在小鼠，大鼠和猕猴上进行了测试。重复使用低剂量的药物可完全消除小β鼠和大鼠的A42产生，而不会引起任何毒副作用。该药物在猕猴中也是安全有效的，可将βA42水平降低多达70％。

研究人员随后在一种早发性阿尔茨海默氏病小鼠模型中对该药物进行了测试，可以在动物开始形成淀粉样斑块之前或之后对其进行治疗。在这两种情况下，新型GSM均可减少斑块形成并减少与斑块相关的炎症，这被认为有助于疾病的发展。

这表明该药物可预防性地用于预防阿尔茨海默氏病，无论是具有遗传易感性的基因突变患者，还是通过脑部扫描发现淀粉样斑块的患者。

哈佛大学和马萨诸塞州总医院神经病学教授Rudolph E. Tanzi博士补充说：“在这项研究中，我们根据药理学特性对一种有效的GSM进行了药理学鉴定，基于其临床前特性，该GSM似乎等于或超过了以前测试过的任何GSM的效力。”医院。“未来的临床试验将确定这种有前途的GSM在人类中是否安全，并可以有效地治疗或预防阿尔茨海默氏病。”

参考：Kevin D. Rynearson，Moorthiγ Ponnusamy，Olga Prikhodko，Yuhuan Xie，Zhang Zhang，Phuong Nguyen，Brenda Hug，Mariko Sawa，Ann Becker，Brian Spencer，Jazmin Florio，Kevin D. Rynearson，Moorthi Ponnusamy，Olga Prikhodko，Brenda Hug，Mariko Sawa，Ann Becker，Brian Spencer，Jazmin Florio Michael Mante，Bahar Salehi，Carlos Arias，Douglas Galasko，Brian P.Head，Graham Johnson，Jiun H.Lin，Steven K.Duddy，Robert A.Rissman，William C.Mobley，Gopal Thinakaran，Rudolph E.Tanzi和Steven L瓦格纳，2021年3月2日，《实验医学杂志》。
10.1084 / jem.20202560