科学家发现与早发性痴呆有关的遗传突变

该图像显示了受影响细胞的神经胶质原纤维酸性蛋白（GFAP）和Claudin-5染色。

都柏林三一学院的科学家今天宣布，我们对痴呆症的早期发作形式的理解有了重大进展，这也可能会加深我们对阿尔茨海默氏病等疾病的认识。

具有轴突球体和色素沉着胶质细胞（ALSP）的成人白细胞性脑病是一种罕见病，其特征是称为集落刺激因子1受体（CSF1R）的基因发生突变。该病最初表现为患者的精神和行为改变，然后在生命的第三个或第四个十年中痴呆迅速发展。尽管这种情况非常罕见，但对于受影响的家庭而言，它可能代表着毁灭性的诊断。

由于这种疾病涉及大脑中白质的退化，因此科学家以前认为，在这种疾病中观察到的称为小胶质细胞的大脑内的免疫细胞是驱动病理的主要罪魁祸首。

但是，Trinity小组与患者样本以及临床前模型一起工作，能够证明功能失常的循环白细胞是神经退行性病变的主要驱动力。

“从根本上讲，这是一个转化研究项目，在该研究项目中，从患者样本中获得的数据至关重要地指导了我们临床前研究的方向。我们的发现揭示了一种新的神经退行性机制，该机制最终可能会教给我们更多关于痴呆的常见形式的信息。” Trinity副教授Matthew Campbell博士说。

重要的是，这项工作已经确定，患者以及临床前模型中CSF1R功能的破坏会导致对所谓的血脑屏障（BBB）的损害。这种损害随后会改变大脑中的毛细血管的完整性，导致它们渗漏并引发大脑的恶化。有趣的是，功能失调的白细胞似乎是造成BBB分解的主要驱动力。

与其他痴呆症的相关性

不幸的是，目前尚无针对阿尔茨海默氏病等疾病的批准疗法，部分原因是对疾病的早期引发者缺乏深入的了解。如果我们能更好地了解阿尔茨海默氏症的早期特征是什么，我们也许能够针对这些新发现的机制途径开发新颖的疗法。

ALSP患者大脑中的淀粉样蛋白β和克劳丁5染色。

爱尔兰研究委员会学者，博士后研究员，该研究的第一作者Conor Delaney博士补充说：“我们研究中最令人兴奋的方面是，我们现在正在探索一种新颖的途径，迄今为止，尚未对此进行详细的探讨。此外，我们的数据表明，调节白细胞功能可能与进行性神经退行性疾病在治疗上有关。”

来自三位一体，爱尔兰皇家外科医学院（RCSI），科克大学（UCC），斯莱戈综合医院和根特大学的遗传学家，免疫学家，神经病学家和神经病理学家组成的多学科团队进行了这项研究。

这些发现为人们揭示了一种经常被忽视的罕见疾病，同时也为其他形式的痴呆症的靶向治疗方法铺平了道路。

Trinity癫痫教授Colin Doherty评论该发现的临床意义时说：“至关重要的是，我们将研究工作集中在确定神经退行性疾病的根本原因上。此类研究将为更好地对患者进行临床管理铺平道路，并有望为治疗该病提供新药。”

参考：减毒的CSF-1R信号通过Conor Delaney，Michael Farrell，Colin P Doherty，Kiva Brennan，Eoin OKeeffe，Chris Greene，Kieva Byrne，Eoin Kelly，Niamh Birmingham，Paula Hickey，Simon Cronin，Savvas N Dovidyle，Sarah L和Matthew Campbell，2020年12月22日， EMBO分子医学。DOI：
10.15252 / emmm.202012889

这项研究于本周在国际期刊 EMBO分子医学上发表，得到了爱尔兰研究委员会（IRC），爱尔兰科学基金会（SFI）–未来神经中心，圣詹姆斯医院基金会和艾伦·梅斯顿·贝茨遗赠的支持。在三位一体基金会。