癌症药物阻止癌细胞修复其DNA

据耶鲁癌中心中心的研究人员介绍，癌症药物被认为是有限的用途的超级大国：它能够阻止某些癌细胞修复其DNA以存活。今天发表的研究科学翻译医学案表明，将这种药物Cediranib与其他药物相结合，可能会在癌症中致力于使用特定途径的致命吹 - 或过程 - 以产生DNA修复细胞。

“在开发DNA修复抑制剂方面存在很多兴趣，因为它们将极大地帮助治疗，如放射治疗和化疗，旨在摧毁癌细胞中的DNA，”耶鲁癌症中心研究的高级作者表示， Peter M. Glazer，MD，治疗放射科主席，罗伯特E.猎人治疗放射学教授，以及遗传学教授。

Glazer表示，DNA修复以几种不同的方式发生，这是为什么这些特定技术的抑制剂可能是如此有价值的原因。“人们认识到操纵DNA修复可能是促进传统癌症治疗的益处的非常有利的。”

“使用Cediranib来帮助阻止癌细胞对其DNA的损伤可能在依赖于药物目标的途径的许多癌症中可能是有用的，”这项研究的牵头调查员Alanna Kaplan是Glazer团队的成员。“如果我们可以识别依赖于这条路的癌症，我们可能能够瞄准许多肿瘤。”

开发Cediranib以抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体，刺激肿瘤需要生长的血管的形成。但它提供的利益不如美国食品和药物管理批准的VEGF途径抑制剂阿瓦斯汀。

然而，最近的临床试验发现Cediranib和Olaparib（注册为Lynparza）的组合是有益的卵巢癌。已知第一批准批准的DNA修复药物，抑制称为PARP的DNA修复酶，并且已经显示出在DNA修复基因BRCA1和BRCA2中的突变引起的杀死DNA修复中的缺陷癌细胞。

但是，Cediranib和olaparib的组合在卵巢癌中有效，没有BRCA1 / BRCA2突变 - 导致若干临床试验在不同类型的癌症中测试药物二元，包括前列腺和肺癌。

Glazer和他的团队希望了解Cediranib如何发挥这种强大的效果。

研究人员认为，Cediranib通过关闭血管生成，血管生长的刺激，临床试验。阻断血管生成导致肿瘤内的低氧气状况，有时称为缺氧。二十年前，Glazer展示了，除其他外，低氧似乎对DNA修复产生负面影响。简而言之，研究人员认为，Cediranib导致弱DNA修复导致缺氧。

但新的研究发现是什么，而Cediranib确实有助于阻止肿瘤中新血管的生长，它具有第二和潜在的强大功能。它在DNA修复途径的早期阶段关闭DNA修复。“与奥拉帕布不同，它不会直接阻断DNA修复分子，停止DNA将其缝合在一起。它影响了DNA修复基因表达的调节，“Glazer说。

Cediranib使肿瘤对Olaparib的影响更敏感，因为它通过称为同源导向修复（HDR）的机制阻止癌细胞修复其DNA。他加入了当用作修复相同但受损的DNA链的模板时，发生这种情况时发生这种情况。

Cediranib的直接效应来自抑制血小板衍生的生长因子受体（PDGFR），其参与细胞生长。因此，该药物可以抑制血管生成和肿瘤通过修复其DNA中的致命的能力。“药物造成血管形成的能力并不令人意外。但它通过PDGF受体对DNA修复的直接影响是完全出乎意料的，“Glazer说。

“现在的目标是调查我们如何扩大这种合成致死性的潜力，”他说。

来自耶鲁耶鲁的其他研究共同作者包括苏珊E.Gueble，M.D.，延丰刘，塞巴斯蒂安奥克，亨龙和钟云。

该研究的资金包括国家癌症研究所（国家卫生机构）授予R01ES005775，R35CA197574，R01CA178254，F30CA221065，以及医学科学家培训计划培训授予T32GM007205。

出版物：Alanna R. Kaplan等，“Cediranib通过BRCA1 / 2和RAD51的下调抑制了同源性DNA修复，”2019年5月15日科学翻译医学：卷。 11，问题492，EAAV4508; DOI：10.1126 / scitranslmed.aav4508.