工程细菌可能导致更好的药物

一种新开发的方法允许研究人员了解有关现有抗生素的工作和可能帮助他们开发新药的更多信息。

麻省理工学院和哈佛大学研究人员已经设计了大肠杆菌细胞，可用于研究感染部位的细菌如何应对抗生素治疗，允许科学家更多地了解现有抗生素的工作如何以及可能帮助他们开发新药。

在新的研究中，它出现在8月31日的细胞宿主和微生物问题中，研究人员发现有证据表明，一些现有的假设关于细菌如何应对抗生素的反应不正确。

“我们的研究表明，使用工程有机体可以将窗户放入感染网站并扩大我们对实际做的抗生素的理解。这项工作表明，我们的一些假设可能是错误的，“麻省理工学院医学工程与科学（IMES科学（IMES）学院医学工程与科学教授和生物工程系和研究人员的高级作者，詹姆斯柯林斯说。

本文的领先作者是劳拉肯定的，哈佛大学的生物学启发工程研究所的临床研究所。

工程细菌

柯林斯实验室的大部分研究侧重于试图了解抗生素如何工作，希望设计更有效的药物。对于新的研究，柯林斯希望应用合成生物学 - 生物细胞中新型遗传电路的构建 - 设计细菌，可用于研究抗生素和感染。

大多数抗生素工作如何用在实验室中生长的细菌细胞完成。然而，柯林斯和某些涉嫌这些药物的效果可能在活体动物中不同，因为这种环境包括可用营养素和其他条件，与实验室含量截然不同。

为了让他们在更现实的条件下研究抗生素，研究人员设计了一种大肠杆菌细菌的菌株，表达仅在某些条件下翻转的遗传“切换开关”。这种开关可以掺入细菌中，以允许它们记录诸如暴露于化学物质的事件。

在这种情况下，研究人员设计了细菌，以揭示它们是否垂涎，允许它们探讨抗生素如何影响任何一种状态。在实验室生长的细菌中完成的先前研究发现，大多数抗生素在垂涎的细胞上更好地工作，而非复制细胞更难以杀死。

研究人员将细菌与小矫形植入物一起递送，以模仿经常发生在医疗植入物的位置的感染。然后用抗生素左氧氟沙星处理小鼠。在治疗之前和之后，除去细胞并用ATC处理，分子转动肘节开关，但仅在复制的细胞中。

科学家从以前的研究假设，慢性感染通常在很大程度上由非垂体细菌组成。然而，在这项研究中，研究人员发现，在抗生素治疗之前，大约一半的细菌仍然积极垂直。

他们还发现左氧氟沙星似乎高度且可能对非胶片细胞更有效，这与在盘中生长的细胞中所见的相反。研究人员指出，治疗后复制细胞的百分比增加，表明左氧氟沙星没有杀死所有复制细胞。

另一个令人惊讶的发现相差的科学家的假设：由非垂体细菌组成的慢性持续感染对抗生素具有高度耐受性：当大量剂量给出时，它们发现感染仍然易于抗生素。

更多学习

Collins表示，这项研究表明，科学家有更多的是了解抗生素的工作，并表明工程生物可能有助于进一步调查其效果。

“这将挑战人们重新思考抗生素在感染遗址上做什么，”柯林斯说。“我认为，最终这些合成生物学工具也可能在抗生素发育中非常有用，看看抗生素是否已达到感兴趣的病原体，它们是如何效果的，以及他们实际在网站上做什么。”

他补充说，遗传折扣开关可以很容易地转移到其他类型的细菌中，并且还可以设计用于测试其他特征，例如细菌在感染部位在免疫细胞中相互作用。这种方法也可以用于研究生物膜 - 粘性细胞的粘性片，这可能非常难以去除 - 和其他病原体如真菌。

该研究由Paul G. Allen Frientiers集团，国防威胁减少机构和Wyss学院提供资金。

出版物：Laura K.某些等，等，“使用工程细菌来表征体内感染动力学和抗生素作用，”细胞主机和微生物，2017年; doi：/10.101016/j.chom.2017.08.001