研究人员揭示了慢性炎症如何导致癌症

研究人员发现了一种慢性炎症可以导致癌症的方式。图1显示了正常DNA碱基对胞嘧啶（C）和鸟嘌呤（G）。在面板2中，由红色背景表示的炎症损坏基对。将氯原子（CL）加入胞嘧啶中，导致称为5-氯核的胞嘧啶病变。在图3中，胞嘧啶病变现在能够与腺嘌呤（A）碱基。在面板4中，腺嘌呤直接在初始（C）的位置掺入相对的胸腺嘧啶（T）。因此，在DNA中形成5-氯结核氨酸驱动C：G-TO-T：突变的形成。

麻省理工学院的新研究揭示了免疫系统在抗击感染时如何产生癌症DNA突变。

由疾病或暴露于危险化学品引起的慢性炎症长期与癌症有关，但究竟如何发生这种过程仍然不清楚。

现在，通过MIT的研究人员揭示了慢性炎症可以导致癌症的精确机制 - 这一发展可能导致改善预防未来肿瘤的目标。

在本周发表于本周的国家科学院的诉讼程序中，研究人员推出了免疫系统使用的化学战代理的电池之一，以抵抗感染本身可以产生导致癌症的DNA突变。

据信，多种癌症中的一种癌症被炎症促进或促进。这些包括间皮瘤，一种由慢性暴露于石棉的炎症引起的肺癌，以及麻省理工学院的生物工程系的研究助理和炎症肠道疾病的患者的结肠癌。领导作者。

天生免疫反应

炎症是身体对入侵病原体或潜在有害刺激物的原生物反应的一部分。免疫系统用旨在中和的多种反应性分子攻击入侵者，包括过氧化氢，一氧化氮和次氯酸。

然而，这些分子也可以对感染部位周围的健康组织造成旁观材损伤：“外来病原体的存在激活了免疫应答，这试图消除细菌，但在这个过程中，它还损害了一些正常细胞，”Fedeles解释说。

以往的工作由Peter Dedon，Steven Tannenbaum，Gerald Wogan和James Fox - 麻省理工学院的所有生物工程教授 - 已鉴定出存在病变，或DNA结构损伤的存在，称为5-氯结菌（5CLC）对小鼠的发炎组织感染了病原体幽门螺杆菌。这种损伤是一种损坏的正常DNA基础胞嘧啶的形式是由反应性分子次氯酸 - 家庭漂白剂中的主要成分 - 由免疫系统产生。

John Essigmann，John Essigmann，威廉R.（1956年）和MIT遗留教授的遗留教授，MIT居民教授的遗留教授，危险，危险的损伤，损伤，5CLC的病变（1956年）和Betsy P. Leitch教授。 。

“他们发现病变在DNA中非常持久，这意味着我们没有修复系统将它们带出来，”埃斯格曼说。“在我们持续存在的田间病变中，如果它们也是致突变性，那种会引发癌症的病变，”他补充道。

显影胃肠肿瘤的DNA测序显示出两种类型的突变：胞嘧啶（C）碱基转换为胸腺嘧啶（T）碱基，并且腺嘌呤（A）碱变为鸟嘌呤（G）碱基。由于5CLC尚未被研究作为潜在的致癌诱变，研究人员决定进一步调查病变，以揭示它，如果它确实致致致残。

使用先前在Essigmann的实验室开发的技术，研究人员首先将5Clc病变放在细菌病毒的基因组内的特定部位。然后他们将病毒复制在细胞内。

根据Essigmann的情况，5CLC，研究人员发现，而不是将鸟嘌呤碱与鸟嘌呤碱配对，而是将5％的腺嘌呤基座配对 - 根据Essigmann的突变频率。

损坏的DNA

研究结果表明，免疫系统在感染时触发，在该部位发射次氯酸，破坏周围健康组织的DNA中的胞嘧啶。这种损伤导致一些胞嘧啶成为5CLC。

此外，研究人员假设次氯酸也损害了核苷酸库中的胞嘧啶，该细胞用作将成为复制细胞DNA的一部分的核苷酸的储层，Essigmann表示。“所以，如此5CLC在基因组DNA中形成，其次可以在核苷酸库中形成，这意味着池中的核苷酸在自己致致突变，”他解释道。“这种情况最好解释詹姆斯·福克斯和他的麻省理工学院同事对胃肠癌的工作。”

为了确认5CLC在人体DNA中致致诱变，研究人员将含有病变的基因组与各种不同类型的聚合酶一起复制，该酶组装DNA的酶，包括人聚合酶。“在所有情况下，我们发现5CLC是致突变的，并导致细胞内看到的相同类型的突变，”Fedeles说。“这给了我们确信这种​​现象实际上发生在含有高水平5Clc的人体细胞中。”

更重要的是，5CLC的C-TO-T突变特征是非常常见的，并且存在于50％以上的诱变“签名”或与癌症肿瘤相关的DNA突变的模式。“我们认为，在炎症诱导的DNA损伤的背景下，许多这些C-T T突变可能是由5Clc引起的，可能与其他类型的突变相关，作为这些突变签名的一部分，”Fedeles说。

加州大学在没有参与该研究的加利福尼亚大学化学系主要调查员Yinsheng Wang表示，该论文提供了一种新的慢性炎症和癌症发展的机制联系。“随着生化，遗传和结构生物学方法的组合，研究人员发现，5-氯霉素在DNA复制期间无内在错误分量，它可能导致C-TO-T突变的显着频率，这是一种突变王说，在人类癌症中经常观察到。

患有炎性肠病患者组织样本的研究发现，FEDELES增加了5CLC的显着水平。通过将这些级别与他的团队的调查结果进行比较，研究人员预测，诸如荣誉的本杰明F.特朗普奖，该研究人员预测病变的积累将增加高达30倍的细胞的突变率高达30倍在2015年的Aspen癌症会议上进行了研究。

Fedeles说，研究人员现在计划进行进一步的研究以确认他们的预测。

出版物：Bogdan I. Fedeles等，“”5-氯霉素的内在致突变性：慢性炎症与癌症之间的机械连接，“2015年PNAS; DOI：10.1073 / pnas.1507709112