研究揭示了控制细胞身份和命运的新策略

最新发表的研究提出了一种控制细胞身份和命运的新策略，该方法揭示了耗尽或敲除RNA上的化学标签可使胚胎干细胞处于悬浮状态。

包括来自UCLA的研究人员在内的一组科学家发现了胚胎干细胞中RNA调控的新机制。这些发现是有力的证据，证明RNA上的特定化学修饰或“标签”在确定胚胎干细胞采用不同细胞身份的能力中起着关键作用。

该小组还包括来自哈佛医学院，麻萨诸塞州总医院和斯坦福大学的科学家。

这项研究发表在《细胞干细胞》杂志上，该研究表明，耗尽或敲除将这种化学标签（称为m6A和N6-甲基腺苷）置于RNA上的机制的关键成分，可显着阻止胚胎干细胞分化为更专门的细胞类型。 。

胚胎干细胞的关键特性是其分化为许多特殊类型细胞的能力。但是，与其发生分化的信号提示时朝着特定的命运前进，而是降低了m6A放置能力的胚胎干细胞被困在一种悬浮的动画中，即使它们看起来很健康。

加州大学洛杉矶分校微生物学，免疫学和分子遗传学副教授易兴（Yi Xing）领导了信息学分析，并且是该论文的共同通讯作者。其他通讯作者包括哈佛医学院和马萨诸塞州总医院的医学助理教授Cosmas Giallourakis博士，斯坦福大学医学院的教授和霍华德·休斯医学研究所的研究员Howard Chang博士。

对RNA进行自然发生的化学修饰的研究是一个新兴的领域，称为外转录组学。m6A标签是科学家已知的最常见的修饰。它在典型细胞类型中的数千个蛋白质编码基因和数百个非编码基因的RNA上发现。标签可以通过标记破坏来帮助调节RNA代谢。

当作者开始该项目时，对人类或小鼠胚胎干细胞中m6A的动力学，保守性和功能知之甚少。作者分析了哪些mRNA被m6A标记，以及m6A修饰在小鼠和人类胚胎干细胞中沿RNA的位置。

邢说：“我们的分析揭示了m6A模式在小鼠和人类之间的高度保守，表明m6A在人类和小鼠胚胎干细胞中具有保守的功能。”“此外，具有m6A标签的RNA与没有m6A标签的RNA相比，在细胞中的降解速度更快，寿命更短。”

研究人员随后发现，存在正常保存水平的m6A的惊人保留要求，可将胚胎干细胞分化为多种细胞类型。METTL3（一种编码将其6A标签置于RNA上的酶的基因）的枯竭严重阻止了人类胚胎干细胞分化为肠道或神经前体。小鼠METTL3基因的缺失还导致胚胎干细胞分化为神经和心脏谱系的能力受到严重阻碍。

这项研究表明，通过指导细胞物理降解胚胎干细胞中由m6A标记的RNA，从而使细胞成为另一种细胞类型，对RNA的m6A修饰使细胞状态之间的转换成为可能。但是，如果细胞不再能够标记RNA以进行破坏，则细胞将失去改变的能力。这一发现为干细胞的基因调控提供了新的思路。

在这项研究的潜在应用中，开发METTL3酶的化学抑制剂可能有助于维持干细胞在医学研究和生物技术应用中的未分化状态。从长远来看，这可能是朝着实质上更便宜的干细胞研究方案迈出的一步。

哈佛医学院和哈佛大学医学院助理教授Giallourakis表示：“我们的合作工作为开发可在全球范围内或可能在单个标签水平上控制m6A水平的工具提供了理论依据，以此来控制细胞身份和命运。”麻省总医院干细胞研究所的附属教员。“科学成果代表了在确定小鼠和人类对干细胞灵活性的控制中至关重要的新层方面的重大飞跃。”

其他作者包括哈佛大学和麻省总医院的艾伦·穆伦（Alan Mullen），以及斯坦福医学院的马里乌斯·韦尔尼格（Marius Wernig）。主要作者是斯坦福大学的Pedro Batista，哈佛医学院的Benoit Molinie和UCLA博士后研究员Jinkai Wang。

该研究得到了UCLA的Eli和Edythe Broad再生医学和干细胞研究中心，加州再生医学研究所，美国国立卫生研究院，麻省总医院，达蒙·鲁尼恩癌症研究基金会，阿尔弗雷德·斯隆基金会和霍华德·休斯医学研究所。

出版物：Pedro J. Batista等人，“ m6A RNA修饰控制哺乳动物胚胎干细胞中的细胞命运转变”，《细胞干细胞》，第15卷，第6期，p707-719，2014年12月4日； doi：10.1016 / j.stem.2014.09.019

图像：佩德罗·J·巴蒂斯塔（Pedro J.