阿帕替尼新药物输送系统的研究现状

阿帕替尼（Apa）是靶向小分子的肿瘤治疗药物。它的主要抗肿瘤机制是高度选择性地结合并抑制血管内皮细胞生长因子受体2（VEGFR-2），从而降低肿瘤细胞的微血管密度，抑制血管生成和肿瘤细胞的生长。Apa对多种肿瘤有良好的治疗作用，可以逆转肿瘤细胞的多药耐药性，提高化疗药物的治疗效果。此外，Apa还可以用于治疗新血管性眼病。目前市售的口服制剂是甲磺酸阿帕替尼片，其具有大的临床剂量和许多副作用。为了减少剂量，提高疗效，减少毒性和副作用，新的Apa剂型已成为研究热点。

1.纳米粒子

纳米颗粒可以将药物溶解或包封在其中，或将其物理吸附在其表面上，并具有高载药量，高包封效率和可控药物释放的特点。以人血清白蛋白（HSA）为载体制备Apa纳米颗粒，并以聚乙二醇（pEG）修饰的HSA（HSA-pEG）为纳米颗粒骨架包封Apa，制备Apa-HSA-pEG纳米颗粒并研究其对Apa的抑制作用人视网膜上皮细胞血管内皮细胞生长因子（VEGF）介导的视网膜血管通透性及其对糖尿病引起的视网膜血管渗漏的阻断作用。体外细胞旁通透性和跨内皮细胞耐药性测量结果表明，Apa-HSA-pEG纳米颗粒对VEGF诱导的人视网膜微血管内皮细胞通透性增加具有明显的抑制作用。链脲佐菌素诱导的糖尿病模型小鼠体内实验表明，玻璃体内注射Apa-HSA-pEG纳米颗粒可显着抑制糖尿病引起的视网膜血管渗漏。Apa-HSA-pEG纳米颗粒可有效抑制VEGF诱导的血管内皮细胞的形成，迁移和增殖。

2.胶束

胶束是浓度超过一定的临界值后，通过表面活性剂或两亲性嵌段共聚物在水溶液中的自组装形成的聚集颗粒。由两亲性嵌段共聚物形成的聚合物胶束具有“核-壳”结构，是具有巨大发展潜力的新型药物载体。利用Apa作为肿瘤细胞多药抗药性（MDR）抑制剂，以原卟啉作为光敏剂构建光敏性反应性氧自由基（ROS）响应聚合物胶束，并与Apa和阿霉素Bistar（DOX）一起携带乙酰化硫酸软骨素通过酯键作为骨架与原卟啉共价连接，乙酰化硫酸软骨素作为亲水性嵌段，而原卟啉作为疏水性嵌段。通过疏水相互π作π用和堆积，Apa和DOX被封装在原卟啉形成的胶束的核心中。当用635 nm红外光照射胶束系统时，原卟啉经历光电转换以生成大量ROS，这进一步触发了胶束的分解和组装，从而释放了载药量的药物。释放的Apa可竞争性抑制耐药性肿瘤细胞的p-糖蛋白药泵，使DOX逃脱对p-糖蛋白的识别，从而逆转肿瘤细胞的MDR。

3.脂质体

脂质体是由脂质（例如卵磷脂和胆固醇）组成的双层封闭囊泡。中空的内部是一个亲水腔，可以充满亲水性药物。双层之间有一个疏水腔，厚度约为4 nm，可以嵌入疏水性药物。脂质体具有生物膜样结构，高组织相容性，高细胞亲和力，低毒性，可生物降解性和缓慢释放。它们是良好的药物输送载体。研究已将载有Apa的脂质体与其他化疗药物（例如多西紫杉醇）组合起来治疗结肠癌。口服Apa脂质体时，局部注射血纤蛋白胶可递送多西他赛胶束。己酸酯和甲氧基聚乙二醇-聚己内酯（MpEG-pCL）嵌段共聚物自组装形成胶束，然后与纤维蛋白胶混合。结果通过在Balb / c小鼠中皮下接种结肠癌CT26细胞而建立的动物肿瘤模型中，与单独瘤内注射血纤蛋白胶递送多西他赛胶束相比，口服Apa脂质体与瘤内注射血纤蛋白相结合显示出更强的抗肿瘤活性，可以促进肿瘤细胞凋亡，抑制其增殖并减少肿瘤细胞的血管生成。

4.水凝胶

水凝胶是良好的药物控释载体。它是一种通过物理或化学交联在水中膨胀的具有合成或天然聚合物三维网络结构的凝胶而形成的凝胶。它含有大量的水，也可以装载药物，具有良好的生物相容性。裸鼠皮下接种人肝癌HepG2细胞，建立小鼠皮下肿瘤模型。磁共振成像（MRI），组织形态学和免疫组化被用来评估瘤内注射Apa负载的--pEG水凝胶在肝癌治疗中的作用。.结果表明，与Apa裸药组和and-pEG水凝胶组相比，Apa- g-pEG水凝胶组具有更大的肿瘤组织坏死面积，CD34单链穿透蛋白和VEGFR-2的表达。 Apa较小，VEGFR-2的平均光密度和微血管密度显着降低，表明indicating-pEG水凝胶有助于提高Apa的功效。

5.超细纤维

通过静电纺丝技术制备的超细纤维具有直径小，比表面积大的特点，可以用作新型药物控释载体，以提高药物在水中的溶解速度，提高药物的生物利用度。一些学者使用聚乳酸（pLA）作为基质材料，并使用微流体静电纺丝技术来开发植入DOX胶束和Apa的程序化药物释放微纤维（DOX-pM + Ap @ F）。载药装置，载有DOX的胶束骨架由3-氨基苯基硼酸（pBA）修饰的pEG-pCL嵌段共聚物组成，载有DOX的胶束和游离的含DOX的甘油水溶液用作水相，并且含Apa的30％pLA碳酸二甲酯（DMC）溶液为油相。静电纺丝后，将载有DOX的胶束和游离的DOX包裹在超细纤维内部的空腔中，并将Apa均匀分散在pLA基质中。该方法制备的超细纤维中两种药物的包封率可达到99％。超细纤维可以在降解过程中实现程序性的药物释放，即DOX胶束的快速释放和Apa的缓慢释放。缓慢释放的Apa可以持续抑制MCF-7 / ADR耐药肿瘤细胞的p糖蛋白药物泵，从而增加细胞中DOX的积累。该DOX-pM + Ap @ F载药装置在体内具有良好的抗肿瘤细胞MDR作用。DOX-pM + Ap @ F 21 d，DOX后，将其植入皮下靠近肿瘤部位的MCF-7 / ADR荷瘤小鼠中。pM+ Ap @ F组小鼠的肿瘤体积约为400.3 mm3，而单独携带DOX的纤维组中小鼠的肿瘤体积约为1070 mm3。在给药的第40天，DOX-pM + Ap @ F组荷瘤小鼠的存活率可以达到80％以上，这明显高于单独携带DOX的纤维组。蛋白质印迹结果表明，DOX-pM + Ap @ F可以上调促凋亡因子Bax和下调抗凋亡因子。Bcl-2的表达增强了Caspase 3/9（Caspase-3 / 9）促进肿瘤细胞凋亡。

6.脂质纳米气泡

脂质纳米泡是一种药物载体，以惰性气体为核心，磷脂为壳，可以通过静电吸附，囊封和生物素-抗生物素蛋白的非共价结合而载有药物。其中，包裹在气泡中的载药方式相对稳定，载药量和包封率较高。一些学者已经制备了载有Apa的脂质纳米气泡，并使用肝癌Glypican 3（GpC3）进行了靶向修饰。Apa包裹在磷脂层和全氟丙烷惰性气体夹层之间。密封率可高达68％。靶向因子GpC3通过生物素-亲和素相互作用被包封在脂质纳米气泡的表面，可以显着提高脂质纳米气泡粘附于人肝癌HepG2细胞的能力。体外细胞试验结果表明，GpC3包裹Apa靶标脂质纳米泡和超声的联合作用可以显着增加Apa对肿瘤细胞增殖的抑制作用，并阻断更多的G1期肿瘤细胞。

Apa新药物输送系统当前的研究热点包括纳米粒子，胶束，脂质体，水凝胶，超细纤维和脂质纳米气泡等。这些新药物输送系统可改善Apa的水溶性和聚焦度。该药物显着增强了该药物在抑制肿瘤生长和逆转肿瘤细胞MDR方面的作用，并有助于降低药物毒性。然而，关于Apa这些新的药物递送系统的大多数研究仍处于细胞和动物模型的基础研究阶段，并且在临床应用中仍然有许多问题需要解决。因此，新药物输送系统的质量控制和安全性评估仍需要相关学者的进一步关注。深入研究开发更安全，更有效的新型Apa剂型仍是未来努力的方向。