Remdesivir的希望是什么？什么时候会成为现实？

当吉利德科学公司在NEJM发表非正式声明时，同情地使用了利德韦的某些数据和另一项大型非对照试验，伦德昔韦的发酵加速了。许多人对该产品寄予厚望，其中包括一些非常著名的医生，但有些人对此表示高度怀疑。没有人能够以100％的准确性预测新药的成功率，但是如何进行预测仍然有一些科学依据。今天，我将从新药开发的角度谈谈人们的希望。由于类似的SARS和MERS病毒显示出一定的体外和动物模型疗法，人们首先对Remdesivir寄予了厚望。后来，武汉病毒证明该药在被新冠感染的细胞中具有EC50 = 1uM的抑制活性。NEJM最近的同情用药数据和上周的统计数据表明，113名重症患者中的大多数在一周内出院，只有两名死亡。后来，猴子实验表明该药可以缓解新冠冕感染的症状，但对降低病毒载量没有作用。那么，这些数据对于预测临床疗效有多重要，而哪些重要的数据还没有被考虑呢？首先，SARS和SARS具有动物活动性是一件好事。但是毕竟，新冠是一种不同的病毒，这些活动可能不会转化为新冠。在新的冠状细胞模型中，1uM的redcive被认为处于有效范围内，但远未激活。现在已经筛选出超过50 nM的旧药，但是没有人报告过太大的希望。猴子是最接近人类的动物，因此症状的实验改善是有力的证据，但是降低病毒载量的失败显然与该机制不相容。在开放标签，不受控制的临床试验中有很多机会出错，例如过早出院和在较轻的条件下招募患者，因此这还不足以作为证据。尽管没有人服用药物，但以钻石为主的有症状的钻石公主患者的死亡率仅为2.6％，其中老年人占主导地位。吉利德（Gilead）测试中所谓的严重疾病只需要吸入氧气，也消除了需要呼吸机的真正严重患者。历史上，无数具有很好疗效的药物单臂试验在对照试验中均告失败。没有比数据更多的案例了。在特定的逻辑结构中只能分析足够多的情况。基于这些事实，可以说瑞德昔韦有一定的成功机会，但绝对不是确定的。为了提高新药的成功率，过去20年来，许多公司制定了许多评估标准，而不是开展活动年，例如pfizer的三大支柱和阿斯利康的5R。尽管这些指标不是功效数据，但在判断药物前景方面，它们可能比非对照临床试验结果更可靠。例如，pfizer的三个支柱说，药物在体内占据目标非常关键，这要求药物在患病组织中具有足够的接触浓度并显示出与机制有关的药理作用。对于EC50 = 1 uM的瑞德昔韦，在任何时间点都需要1uM的游离药物浓度来抑制50％的病毒复制，但是在猴实验中瑞德昔韦的浓度并不高，主要是在血细胞中积累。这不仅影响了药物的功效。肺部，也增加了全身毒性负担。根据该机制，该药物应增加突变的RNA的量，但尚无有关这种药理作用的数据。5R之一是正确的目标。关于RNA聚合酶对于新冠的复制有多重要，在何种程度上可以看到抑制作用以及在什么阶段降低病毒载量，尚无定论。尚不清楚这是否是正确的目标。许多数据表明需要控制细胞因子风暴。另一个重要因素是这种治疗策略对类似病毒感染的历史成功率，这间接反映了高度优化后该治疗方案的效率。在急性感染史上，抑制病毒复制的成功率非常低。即使是长期存在且需求量很大的抗病毒药物（例如流感）也普遍有效。伦地昔韦并未针对新药进行优化。它首先开发用于治疗丙型肝炎，后来针对埃博拉病毒进行了优化。两种被病毒感染的细胞的活性均高于新冠，但在临床上并不成功。尽管跨领域的事情在新药领域时有发生，但等待兔子并不是一个策略。否则，抗癌药必须从糖尿病的目标开始。要成为一名作家，您必须读一所医学院（使用克罗塔姆语）。总而言之，尽管Redcive的成功可能在那里，但绝对不像每个人所期望的那样高。目前有5项Remdesivir的临床试验，由于患者招募问题，中国有2项RCT已结束，但是由于已经招募了大量患者，它可能会产生一些有价值的数据。吉利德正在进行两项单臂III期临床试验，并且由于没有对照组，因此几乎不可能显示出该药是否有效。目前只有一项NIH RCT，但该试验有8个主要终点和30个次要终点。因为您设置的端点越多，至少达到一个端点的可能性就越大，因此，除非能够达到更多端点，否则该试验将难以证明重做的功效。换句话说，这些正在进行的试验可能并不能说明Redisive是否有效。人民的希望可能只是短期内的希望，无论这种希望有多大，都不能通过投票来决定。